157836. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ariloxiizoalkil-delta2-imidazolinek és savas addiciók sóik, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 157836 6 gyök, amelyben R2 szubsztituens hidrogénatom, Y6 szubsztituems pedig redukció vagy dekarb<oxilezés útján egy —CHR3 — csoporttá alakítható gyököt jelent — redukciónak, illetve dekarboxilezésnak vetünik állá. A Hinduláanyagfban az Ye .szubsztituens például-^CRgOH— vagy (ha R3 = hidrogénatom) egy —CO—csoportot jelenthet. Ezek a csoportok hidrogénezéssel, adott esetben valamely •oldószer, mint pl. metanol jelenlétében szénre felvitt palládium, katalizátor segítségével célszerűen 3—6 aitt nyomáson a —CHR3— csoporttá átalakíthatók. A hidrogénezést 1 mól hidrogén felvétele Után megszakítjuk. A tkiindulóanyagban Yß egy -CR3— COOR csoportot (R3 = hidrogénatom), vagy COOR —C— csoportot (R szubsztituens hidrogénatom vagy szénhidrogéngyök) is jelenthet. A nevezett helyettesítő csoportok defcarlboxilezéssel, adott esetben előzetes elszappanosítás után az —CHRi—, illetve —CHR3—csoporttá átalakíthatók. A dekarboxilezés legkedvezőbben hő behatására, például a hidrogénkloridsó vagy a p-toluolszulfonsavas só kb. 200—250 C°-ra való felmelegítésével érhető el. E reakcióknál előnyösen valamely magas forrpontú oldószer jelenlétében dolgozunk. c) Az új (I) általános képletű imidazolinszármazékok a (VIII) általános képletű vegyületekből —= ahol X2 szubsztituens jelentése hidroxil-, alkoxi- vagy aeiloxi-csoport, előnyösen rövidszénláncú alkoxi-csoport, vagy halogénatom — az X2 gyök HX 2 vegyület formájában történő lehasításával is előállíthatók. Ha a kiindulóanyagihan X2 szubsztdtuens halogénatomot jelent, .akkor a HX2 vegyület, vagyis valamely halogénhidrogénsav lehasítását a szokásos reakciókörülmények között pl. kollidin vagy piridin jelenlétében végezzük. Ha X2 szubsztituens a kiindulóanyagban hidroxil-csoportot jelent, akkor a HX2 vegyület léhasítása valamely dehiratizálószerrel történő kezeléssel valósítható meg. Ha a kiindulóanyagban továbbá X2 szubsztituens valamely aromás, vagy hosszabb szénláncú alifás karbonsav észtergyökét, pl. benzoiloxigyököt jelenti, akkor egyszerű felmelegítéssel is a heterociklusos gyökben az 1,2-helyzetű kettős kötés benzoesav léhasítása közben kialakítható. d) A találmány értelmében az (I) általános képletű imidazolinszármazékot valamely (IX) vagy (X) (nt = 1) általános képletű vegyület izomerizációja útján is előállítható. A (IX) általános képletű vegyület 2-helyzetű szénatomjából kiinduló kettős kötés, illetve a (X) általános képletű vegyület 3,4-helyzetű kettős kötése az izomerizáció következtében a 2,3-helyzetbe átrendeződik. Az izomerizádós reakciókat előnyösen savas vizes közegben, pl. kismértékű sósav-fe-5 leslegben végezzük. Az izomerizáció a reakciókeveréknek szobahőmérsékleten történő állása közben vagy a reakcióelegy gyenge melegítésével folytatható le. 10 e) A találmány szerinti vegyületek előállítására alkalmazott módszerektől függően az új imidazolin-származékokat szabad bázis vagy egy savanyú addíciós só alakjában állíthatjuk elő. A szabad bázisokból savakkal való kezeléssel a 15 szokásos módszerek felhasználásával a legkülönbözőbb savanyú addíciós sók állíthatók elő. Az ilyen sók előállításánál olyan savak jöhetnek számításba, amelyekből fiziológiai szempontból elfogadható savanyú addíciós só képezhető. 20 Ilyen savakként pl. a következőket soroljuk fel: halogénhidrogénsavak, kénsav, ortofoszforsav, alkánkiarbonsavalk, mint ecetsav vagy propionsav, több-bázisú savak, mint pl. oxálsav, borkősav, borostyánkősav, maleinsav, aszkorbinsav 25 vagy citromsav, szulfonsavak, mint metánszulfonsav, etánszulfonsav, benzolszulfonsav, vagy p-toluolszulfonsav, továbbá aromás karbonsasavak, mint benzoesav, szalicilsav vagy p-aminoszalicilsav. 30 A találmány szerinti eljárással előállított új imidazolin-származékok, illetve ezek savanyú addíciós sói adott esetben a szokásos segédanyagok felhasználásával tetszés szerinti gyógyásza-35 ti készítmény formájában feldolgozhatók. Az új imidazolin-származékoknak többek között a vegyület-csoportra jellemző antihisztamin és görcsoldó tulajdonságokon kívül helyi érzés-40 telenítő és sympathomimeticus hatása is van, és ez a hatás a szívre specifikus. A hatóanyagok vasoaktívak és részben mint magas vérnyomás elleni szerek, részben mint érszűkítők orrcseppek vagy orrpermetek formájában is alkal-45 mázhatok. A következő kiviteli példák a találmány szerinti, új (I) általános képletű vegyületek előállítását részletesebben szemléltetik: 1. példa a) a-fenoxipropionitril 55 19 g fenol, 26 g vízmentes, finoman elporított káliumkarbonát és 0,5 g káliumjodid keverékét 100 ml vízmentes etilmetilketonban reagáltatjuk. Másfél óra leforgása alatt a visszafolyató 60 hűtő alatt forrásban és élénk keverésben tartott szuszpenzióhoz 29,5 g a-brómpropionitrilnek 20 ml vízmentes etilmetilketonban képzett oldalát csepegtetjük. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 65 még egy óra hosszat forraljuk, lehűtés után az 3
