157761. lajstromszámú szabadalom • Eljárás eritromicilamin-acilszármazékok előállítására
3 157761 4 Aeil-gyök Anitiblioltilkus aktivitás E/mg monometiladipát 400—450 monoetiladipát 350—400 biszpropionát 200—250 biszpalmitát nyomokban biszsztearát nyomokban biszbenzoát nyomokban biszmetilszukcinát 450—500 biszetilszukcinát 200—250 biszmetiladipát 400—450 biszetiladipát 200—250 A fenti táblázatból megállapítható, hogy az alifás és aromás monokarboxilsavak kloridjaival előállított acilszármazékok közül az eritromicilaminpropionátok különösen aktívak. A dikarboxilsavészterkloridokkal előállított valamennyi acilszármazék egymásközt hasonló aktivitású. Ez összhangban van a megfelelő erítromicinészter, azaz a 712 E/mg aktivitású eritromicinetilszuccinát aktivitásával. A biológiai vizsgálatok azt az eredményt adták, hogy az eritromicilaminnak a találmány szerinti eljárással előállított származékai, mégpedig a monometil- és biszmetilszukcinát meghatározott mikroorganizmusokkal szemben biológiailag hatásosabb. A vizsgálatok szerint pl. Staphylococcus aureus esetén a szubsztrátum 1 ml-ére számítva az inhibitáló zóna kialakulásához csak 0,06 egység monometil- ill. biszmetilíszükcinátra van szükség, míg eritromicinbői 0,125 egységre. Aerobacter aerogenes esetén a minimális inhibitáló koncentrációhoz 64 egység monometilszukcinátra van szükség, szemben a 128 egység eritromicinnel. Továbbá megmutatkozott, hogy a találmány szerinti eritromieilamin-acilszármazékok savas közegben az eritromicinnel lényegesen stabilabbak, így a gyomornedv kis pH-értékén sem bomlanak el. Ebből nyilvánváló, hogy terápiai célokra az eritromicinnel alkalmasabbak. A találmányt a következő példákkal magyarázzuk meg: 1. példa Eritromicilamin-monopropionát 5 g (6,8 mmol) eritromicilamin 100 ml vízmentes acetonos oldatát 2,5 g (29,7 mmol) nátriumhidrogénkarbonáttal keverjük össze. Ezt a szuszpenziót 1 óra alatt 0,798 g (8,64 mmol) propionilklorid 25 ml vízmentes acetonos oldatához csepegtetjük. Ezután további egy óra hosszat keverjük és a reakciókeveréket szűrjük, a szűrletet 2,5 g nátriumhidrogénkarbonát 130 ml vizes oldatával összekeverjük, ezután egyszer 100 ml és kétszer 50 ml éterrel extraháljuk. Az éterextraktumokat vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. Elemzéshez a terméket acetonból kristályosítjuk át víz hozzáadásával. Hozam 4,10 g 5 (76,2%), op.: 122—126 C°. Elemzési eredmények C^Hj/^Ois-ra vonatkoztatva számított: C 60,74% H 9,43% N 3,54% talált: C 60,92% H 9,59% N 3,21% 2. példa Eritromicilamin-monopalmitát 15 5 g (6,8 mmol) eritromicilaminból, 2,0 g (7,28 mmol) palmitoilkloridból és 2,5 g nátriumhidrogénkarbonátból az 1. példában leírt eljárással 4,78 g (72,3%) monopalmitátot kapunk, óp.: 20 62—67 C°. Elemzési eredmények CssHjoo^Oia-ra vonatkoztatva számított: C 65,39% H 10,36% N 2,87% talált: C 65,57% H 10,42% N 2,68% 3. példa Eritromicilamin-monosztearát 5 g (6,8 mmol) eritromicilaminból, 2,5 g (8,26 mmol) sztearoilkloridból és 2,5 g nátriumhidrogénkarbonátból az 1. példában leírt eljárással 4,81 g (70,6%) monosztearátot kapunk, op.: 63— 66 C°. Elemzési eredmények CssHio^Oo-ra vonatkoztatva számított: C 65,96% H 10,47% N 2,80% talált: C 65,68% H 10,77% N 2,64% 4. példa Eritromicilamin-monobenzoát 45 5 g (6,8 m'mol) eritromicilaminból, 1,26 g (8,64 mmol) benzoilkloridból és 2,5 g nátriumhidrogénkarbonátból az 1. példában leírt eljárással 4,26 g (74%) monobenzoéVt kapunk, op.: 180— 50 187 c °Elemzési eredmények C/^I^l^Ois-ra vonatkoztatva ' számított: C 62,98% H 8,88% N 3,33% talált: C 62,69% H 8,56% N 3,11% 5. példa Eri tromicilamin-monometilszukcinát 5 g (6,8 mmol) eritromicilaminból, 1,024 g (6,8 mmol) borostyánkősavmetilészterkloridból és 2,5 g nátriumhidrogénkarbonátból az 1. példában leírt eljárással 4,52 g (78,5%) monometil-35 szukcinátot kapunk, op.: 114—119 C°. ?.
