157719. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tropasavészterek előállítására

3 157719 4 juk, és kívánság esetén olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rj acüosoportot jelent, utóbb önmagában ismert módon acilozzuk, és/vagy átalakítjuk savaddiciós sójává és/vagy kvaterner ammóniumsójává. A találmány szerinti eljárás meglepően simán megy végbe, és az I általános képletű vegyületeket jó hozammal szolgáltatja. Egy a-formilfenilecetsavészter, nevezetesen a " tropinésztef, redukálása már ismeretes. (1 102 166 számú közzétett német szabadalmi bejelentés.) E szabadalmi bejelentés szerint azonban az észter katalitikus hidrogénezése nyomás alatt történik, és 16 g észter redukálására 60 g Raney-nikkelt használnak. Ezenkívül a hozam csak mérsékelt. A találmány szerinti eljárást részleteiben a következőképpen hajtjuk végre. Az első lépés az R9H képletű alkoholnak egy formilfenilecetsavészterrel, például a mietilésztarrel való reagáltatása. Ezt előnyösen 100 és 140 C° között hajtjuk végre egy iners oldószer, például toluol vagy xilol aillkalmazásával. Átészterezéshez katalizátorként egy e célra szokásos katalizátor, például nátriummetilát használható. A második lépés az a-formilfenilecetsavészter redukálása fémbórhidridekkel, előnyösen alkálibórhidridekkel. A redukciót előnyösen szobahőmérsékleten alkalmas oldószer, például víz, metanol, etanol, éter, benzol, metilénklorid, jelenlétében vagy ilyen oldószerek elegyében végezzük, redukálószerként előnyösen nátriumbórhidridet használva. Ha olyan I általános képletű vegyületet kívántunk előállítani, amelynek képletében Rj acilcsoportot jelent, akkor utólag önmagában ismert módon acilozunk. Ha végtermékként kvaterner vegyület előállítása a cél, akkor végül a megfelelő I általános képletű vegyületet egy szokásos megfelelő kvaternizálószerrel, például egy halogénalkánnal, elsősorban brómalkánnal reagáltatjuk. Az eljárásban alkalmazott még le nem írt kiindulási anyagok szokásos módszerekkel állíthatók elő. Az N-szubsztituált aminoalkanolok a megfelelő aiminokniak etilénoxidda! vagy etilén— klórhidrinnel való reagáltatásával készülnek [K. Krassusky, K. Kossenko: J. prakt. Chem. (2) 115, 326 (1927); R. B. Moffett, J. L. White, B. D. Aspergren, F. E. Visscher: J. Am Chem. Soc. 77, 1565 (1955).]. A találmány szerinti eljárással készült új vegyületek kiitűnnék előnyös fármakodinamikai tulajdonságaikkal. Nevezetesen görcsoldó hatásúak az atropinnal azonos nagyságrendben, amellett, hogy a nem-kívánatos pupillatágító hatásuk (midriázis) lényegesen gyengébb. Ha az atropin hatását egységnek vesszük, a találmány szerinti néhány vegyületre a következő értékeket kapjuk: a) tropasav-(dimetilaminoetanol)-észter-brómheptilát: görcsoldás. 0,92, pupillatágítás: 0,024; b) tropasav-(dimetilaminoetanol)~észter-5 -brómoktilát: görcsoldás: 0,4, pupillatágítás: 0,04; c) tropasav-(dimetilaminoetanol)-észter-brómnonilát: görcsoldás: 0,3, pupillatágítás: 0,003; 10 d) tropasav-(N-izopropil-4-hidroxipiperidin)-észfer-brómmetilát: görcsoldás: 2,3, pupiliatágítás: 1,2. Gyógyászati célra az adagolás a vegyület 15 természetétől, az elérni kívánt hatástól és az alkalmazás módjától függ. Perorális alkalmazásra az egységadag 1—50 mg, partenterális alkalmazás esetén 0,1—10 mg felnőtteknek. Gyógyszerként az új vegyületek a szokásos se-20 géd- és hordozóanyagokkal tablettákká, drazsékká, kapszulákká, kúpokká, oldatokká stb. készíthetők ki. A következő példák szemléltetik a találmány 25 szerinti eljárás gyakorlati végrehajtását, anélkül, hogy a találmány terjedelmét ezekre az esetekre kívánnánk korlátozni. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokokban adjuk meg. 1. példa Tropasav-íN^-hidroxietilpiperidinJ-észter a) a-Formilfenilecetsav-(N-/?-hidroxietilpiperi-35 din)-észter 300 mg nátriummetilátnak 250 ml vízmentes toluollal készült forrásban lévő szuszpenziójához keverés közben 6 óra alatt egyidejűleg hozzácsepegtetjük 43,8 g (0,34 mól) N-/?-hidroxietilpiperidinnek 250 ml vízmentes toluollal 40 és 79,0 g (0,44 mól) kristályos a-formilfenilecetsav-metilészternek 250 ml toluollal készült oldatát, miközben azonos térfogatú toluol-metanol e-1 egyelt desztillálunk le. Ezután még 1 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt gyenge forrás közben 45 melegítjük. A reakcióoldatot bepároljuk, és a maradiékihoz aceton és petnolléter elegyét adjuk. A dörzsölésre kikristályosodó észtert leszívatjuk és megszárítjuk. - 50 Hozam: 23,0 g (24,6%-a az elméletinek); acetonból átkristályosítva 146—147°-on forró színtelen kristályok. b) Tropasav-(N-/?-hidroxietilpiperidin)-észter 55 Az a) szerint előállított formilészterből 23,0 g-ot (0,084 mól) 240 ml metilénklorid és 64 ml víz keverékében szuszpendálunk, és erőteljes keverés közben szobahőmérsékleten 1 óra alatt kis adagokban 3,78 g (0,1 mól) nátriumbórhidri-60 det adunk hozzá. A formilészter a redukció előrehaladtával fokozatosan oldódik. Ezután még 1 óra hosszat keverjük. A szerves fázist elkülönítjük, és a vizes fázist 3 ízben 20—20mlmetilénkloriddal mossuk, majd az egyesített szerves 65 kivonatokat nátriumszulfát fölött megszárítjuk. 2