157702. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására
7 157702 8 10. példa ll-Metil-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on 146 g (1,13 mól) 24djór-3^aininopi M i dint és 200 g (1,13 mól) N-metil-izatosavanhidridet keverés közben 320 ml triklórbenzoUal hevítünk. Kb. 140°-on széndioxid kezd fejlődni (azonban a keletlkező 2-Mór-3j(2'jmie1JÍilaiminiohenzoill)-(aminopiridint nem különítjük el), kb. 180°-on hidrogénklorid fejlődés indul meg. Ezen a hőfokon 2—4 óra hosszat keverjük a gázfejlődés befejeztéig. Lehűlés után a kristályos pépet leszívatjuk, 80 ml triklórbenzoUal mossuk, 200 ml metanolban szuszpendáljuk, ismét leszívatjuk, és metanollal mossuk. Etanolból való átkristályosítás után 11--metil-J5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-ont kapunk 215—216° olvadásponttal. Hozama kb. 60%-a az elméletinek. 11. példa ll-Etü-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][l,4] benzodiazepin-6-on A 10. példában leírt módon készül 2-klór-3'aminopiridinből és N-etil-izátosavanhidridből, Olvadáspontj a 190—193°. 12. példa 5,1 l-Dime.til-5,1 l-dihidro-6H-pirido [2,3-b] [l,4]benzodiazepin-6-on 7,1 g (0,0?» mól) 2-klór-3-metilaminopiridint és 8,9 g (0,05 mól) N-metilizatosavanhidridet 30 ml tetraetilénglikol-dimetiléterben 6 óra hosszat 240°-on hevítünk (a közbülső termékként keletkező 2-klór-3-[N-metü-N-(2'-metilaminobenzoil)]-aminopiridint nem különítjük el). Az oldószer és az átalakulatlan 2-klór-3-metilaminopiridin vákuumban való ledesztillálása után az olajos maradékot kloroformban oldjuk, és 20%-os sósavval kirázzuk. A savas vizes fázist aktívszénnel kezeljük, meglúgosítjuk, és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos kivonatot nátriumszulfát fölött megszárítjuk, és ledesztilláljuk. Forráspontja 0,3 torr nyomás alatt 190—193°. A desztillátumot ciklohexánból aktívszén hozzáadásával átkristályosítjuk. 5,ll-Dimetil-5,ll-dihidro-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-ont kapunk 113—114° olvadásponttal. A hozam az elméletinek kb. 50%-a. A fenti példák szerint előállított I általános képletű vegyületek gyógyászati felhasználásra a szokásos gyógyszerkészítmények alakjában dolgozhatók fel. Az alábbi példákban ismertetjük ilyen gyógyszerkészítmények előállítását. A közepes egyszeri adag felnőttek számára 75 mg, a közepes napi adag 200—250 mg. Az alábbi példákban a ll-metil-5,ll-dihidro-6H-pirido [2,3-b] [l,4]benzodiazepin-6-ont „A termék", és az 5-etil-ll-metil-5,ll'-dihidro-6H pirido[2,3-b][l,4]berízodiazepin-6-ont „B termék" névvel jelöljük. I. példa Tabletták 10 Összetétel: 1 tabletta tartalma: A termék vagy B termék 15 tejcukor burgonyakeményítő polivinilpirrolidon magnéziumsztearát 20 25 30 35 40 45 50 55 60 75,0 mg 90,0 mg 50,0 mg 4,0 mg 1,0 mg 220,0 mg Előállítás: A tejcukorral és burgonyakeményítővel kevert hatóanyagot a polivinilpirrolidon lO^/o-os vizes oldatával 1,5 mm lyukbőségű szitán át granuláljuk, 45°-on megszárítjuk, és ugyanazon a szitán át ismét granuláljuk. A granulátumot magnéziumsztearáttal keverjük, és tablettákat sajtolunk belőle. Tablettasúly: 220 mg Bélyeg: 9 mm II. példa Drazsék Az I példa szerint előállított tablettákat ismert módon bevonjuk egy lényegében cukorból és talkumból álló burokkal. A kész drazsékat méhviasszal polírozzuk. Drazsésúly: 320 mg III. példa Zselatinkapszulák Összetétel: 1 kapszula tartalma: A termék vagy B termék kukoricakeményítő aerosil 75,0 mg 49,0 mg 1,0 mg 125,0 mg Előállítás: Az anyagokat belsőleg összekeverjük, 0,3 mm lyukbőségű szitán át granuláljuk, majd hármas méretű kapszullákba töltjük. Egy kapszula tar-65 talma: 125 mg. d
