157671. lajstromszámú szabadalom • Eljárás DL-6-fenil-2,3,5,6-tetrahidroimidazo(2,1-b)-tiazol rezolválására
157671 11 12 ban visszanyerhetjük. A szervetlen sóikat tartalmazó anyalíúgat elöntjük. Az L-tetramisole^sát az elöntött anyalúggal azonos térfogatú víziben szuszpendáljuk, a pH^t lúgosító ágens hozzáadásával 10,5—12,0 értékre állítjuk be, az N-arilszulfonil-L(+)-glutaminsav sóját a vizes fázisban oldjuk és a felszabaduló L-tetramisole-háziist szűréssel, vagy vízzel nem elegyedő oldó-' szerrel történő extrakcióval kinyerjük. Az N^arilszulfoniilglutammsav-isó vizes oldatát a további sarozat-^művelebdkben a 2—4 példákban leírt módon ismét felhasználhatjuk. Bizonyos célokra — pl. embergyógyászatban, vagy szúbkután injekcióknál — kivételesen kis D-izomer-taritalmú L-tetramisole előállítására van szükség. E célból az L^teteaimiisole N-p-Htoluolszulfonil-L(+)~glutamá'tsóját forró vízben oldjuk és kristályosítjuk. A termék kinyeréséhez és a sav rezoiválásáhöz ugyanazt az anyalúgot a termék minőségének jelentősebb romlása nélkül gazdaságosan többízben felhasználhatjuk. Az anyalúgot végül a fentlsmeirtetett nezolválási ciklus oldatának kiegészítésére használjuk fel. A fenti tisztítási módszer felülmúlja a szabad bázis, vagy a szokásos sók áftkristályosításán alapuló 'módszereket; a űrbázis és szokásos sói ugyanis kifejezetten kevésfobé oldódnak, mint a tiszta izomer vagy sói és ez az elérhető tisztítást jelentősen korlátozza. Az említett hátrány azonban a találmányunk szerinti eljárásnál alkalmazott rezolváló sav-sókra nem vonatkozik. A találmányunk szerinti eljárás további foganatosítás! módja L-itatramisiole tisztítására vonatkozik, melynek során az L-ázomart N-p-toluolszulfonil-L(+)-glutaimiinsavvail képezett " diaiszfereoizomer sója alakjában átlkristályosítjuk. A találmányunk szerinti rezolválási eljárás előnye, hogy viszonylag nyers D.L-tetriamisole felhasználásával ;is elvégezhető; az ilyen terméket a szokásos eljárásoknál szerves oldószeres, pl alkoholos tisztításnak vetették alá. Eljárásunknál e költséges közeget vízzel helyetitesítjük, nagyobb tisztaságot 'érünk el és egyidejűleg rezolválást is végrehajtunk. A műveletek összessége —• lásd. 2—8. példák — összefüggő eljárást képez, melynek sotrán kitűnő állatgyógyászati minőségű terméket kapunk, a D-frakcióban fellépő L-izomer-veszteség és a rezolválösav-veszteség minimális. A találmányunk tárgyát képező eljárás további fogaoatosítási módja tetramisole-raoemát rezolválására vonatkozik, melynek során az egyik tetraffiisole optikai izomert — előnyösen az L-jzomert — vizes közegben oly módon izoláljuk, hogy az N-benzolszulfonil-L( + )-glutaminsav, N-p-f luo'rbenzolszulf onil~L( + )-glutam:insav, vagy N-p-toluolszulfonil-L( + )^glutaminsav rezolváló savval képezett ,,A" L^tetramisole-diasztereoizomer-sót lecsapjuk; a D-tetramisole-izomert és a visszamaradó ,,B "-r acem á tot a ,,0 vizes anya-Mgfázisból az „Sí" szerves oldószerbe — mely külön fázist képez — egy „D'^extrakt képzése közben átextraháljuk; a visszamaradó a maradék „B"-raeemátot a „D'^extract lehűtésével kii-5 csapjuk és ,,B"-racemát»t kinyerjük; az „Sj"oldószert a nyers D-tetramisolieizomer „E"maradék részének kicsapása céljából kezeljük és az „E" terméket kinyerjük; majd a fentemlített „A"-diasztereoizomer-söt ,,F" lúgosító ágenssel 10 reagáltatva az Lj tetramisole4>ázis alakjában felszabadítjuk és az ,*F" lúgosító ágenst a rezolváló savval képezett „C'^sójává alakítjuk; az L-tetramisole^izomert bázis alakjában a vizes közegből egy „S2" szerves oldószerbe átextrahál-15 juk „H" szerves exitraikt fázis képzése köziben és a fentemlített „G"-sót, vagy friss D,L-tetramisiole-^ríaeemáttal reagálni képes „K" savszármazékát kinyerjük; az L-izoment a „iH"-extraktból kinyerjük oly módion, hogy az „S2" oldó-20 szert .az izomertől elválasztjuk és a ,,G"-sót vagy „K'^savszármazékát friss D,L-tietram!Ísolet felhasználó további reakció-ciklusba visszavezetjük; majd a fentiekben leírt ciklust 2—5 ízben • megismételjük. 25 Találmányunk szerint továbbá új sókat és monohidrátjaikait állítunk elő, melyek D,L-tetramisole-race'mát rezolválásánál és az optikailag aktív izomerek kinyerésénél alkalmazhatók. SO Ezen új sók a következőik: L(—)-tetramisole-N-ibenzolszulf onil-L( + )--gluitamát; D(+)-tetramisole-N-benzolszulfonil-D(—)-35 -^glutamát; L(—)-tetraimisole-N-benzolszulfonil-D(—)-glutamát; D(+)-tetramisiole^N-benzalszulfonil-L( + )-glutamát; 40 L(—)-te[tramisole-N-p-toluolszulfonil-D(—)-glutamát; D(+)-Jtetriamisolie^N-p-toluolsznlf onil-L( + )--glutamát; L(—)-itetramiisole-N-p-f luorbenzolszulf oniil-L(+)-45 -glutamát; D| (+) J tietiraim l isole^N-lp^fl | UoribenzolsiZulfíOln l il-D(—)-glutamát; L(—)-t3tramisole-N-p-fluorbenzolszulfonil-D(—)--gluitamát; 50 D(+)-t etramisole-N-p-f luorbenzolszuifonil-L( + )--glutamát; L(—-J-teitraimisoiiie-N-p-nitrobenzolszulf onil-L( + )-glutamát; D( + )-tetaamisole-N-p-nitrofoenzolszulfonil-55 -D(—)-glutamát; L(—)-téitramisole-N-p-nitrobenzolszulfonil-D{—)-glutamát; D( + J^tetraimisiole-N-p-nitirobenziolszulf onil-L(+)-glutamát; L(—)-tietramisolle-N-p^brómbenzolszulf onll-L( + )-glutamát; D( + J-tietramisole-N-p-ibrómbenzolszulfonil--D(—)-glutamát; L(—J-itetiramisole-N-p-jbTOmbenaolszulfonil-65 -D(—)-glutamát; 10 15 20 25 6
