157671. lajstromszámú szabadalom • Eljárás DL-6-fenil-2,3,5,6-tetrahidroimidazo(2,1-b)-tiazol rezolválására

157671 9 10 tási módja szerint a vizes közegből az L-diaszbereöi'zpmert kristályosítjuk, a szerves extráidból első csapadékként (első kristály-generáció) a racemátot kristályosítjuk, majd a visszamaradó szerves anyaMgból második csapadékként (második kristály-generáció) túlnyomórészt a D-izomert csapjuk ki. A tetramisöle-bázis extrakiciójiánál, majd a későbbi kristályosításnál felhasznált oldószert egyszerűen célszerűségi szempontok figyelembevételével választjuk meg. Az oldószerrel szemben támasztott fő követelmény, hogy vízzel ne elegyedjék, a közeggel szemben inert legyen és a tetramisolet jól, azonban előnyösen ne túlságosan nagy mértékben oldja. E célra klórozott szénhidrogénéket (pl. perlklóretilént, triiklóretilént), aromás oldószereket (pl. toluolt, vagy xilolt), vagy magasabb szénatomszámú ketonokat >(pl. metilizobutilbetont) alkalmazhatunk. A túl erős oldóhatással rendelkező oldószer az 'eljárást nem teszi ugyan szükségszerűen hatástalanná, azonban nem előnyös, minthogy telítődéskor viszkózus L- vagy Dntetramiisole-bázis oldatokat eredményez. A felhasznált oldószer célszerűen ne legyen gyúlékony és előnyösen átlagos forrásponttal (pl. 80 C° és 180 C° között) rendelkezzék; az ilyen oldószerek ugyanis kényelmesen kezelhetők és a további lépésekben (pl. a D-tetramisole^raoemizálásánál) az ott felhasznált reagensekkel kompatibilisak. A fenti előnyös tulajdonságok azonban nem korlátozó jellegűek. A tetramisole súlyaránya a szerves extraktban és a kristályosítási hőmérséklet nem döntő jelentőségű tényező. A tetramisole súlyaránya az oldószertől, a hőmérséklettől, valamint a vizes kristályosítási lépés hatékonyságától függ és az egyes rendszerekhez a szakember, által könnyen meghatározható. Azt találtuk, hogy perklóretilén felhasználása esetén az alábbi táblázatban megadott — az eljárás hatékonyságát biztosító ill. különösen előnyös — körülmények betartása esetén az első kristályosítási lépésnél' túlnyomórészt D,L-4etramisolaraoemátot és a második kristályosítási lépésnél tulnyomoreszt nyers D-tetramisoilet kapunk. Kristályosítás perklóretilén extraktból 1. kristályosítás 2. kristályosítás g tetrag tetramisole/ Hőfok misole/ Hőfok 100 g C° 100 g c° PCEx PGE Lehetséges tartomány 35— 4 50— 0 30—3 30—(—20) Előnyös tartomány 20—10 40—20 18—8 16—(—20) PCEx = perklóretilén Megjegyezzük, hogy az első és második perklóretilénes kristályosítási lépésnél az időtartam és a hőmérséklet eltérhet, vagy — alternative — az extraktot a két lépés között be kell töményíteni, tekintettel azonban, hogy mindkét lépésnél bizonyos hőmérséklettartományokon keresztül történő fokozatos hűtést alkalmazunk, az 'említett eltérések nem kritiFjius jelentőségűek és csekélyek lehetnek. A rezolválÓHsavakat D(—)- vagy L(+)-glutaminsavakból állíthatjuk elő. E savak közül az L( + )-glutaminsav — különösen mononáitriumsója alakjában :

— viszonylag olcsón beszerezhető és takarmánykiegészítoként széles körben használatos. A savak a szokásos módszerekkel (pl. aril-, mint benzol- vagy p-toluolszulfonilkloriddal történő reagáltaitással) egyszerűen és olcsón a fenti arilsziulfionil-szár'mazékokkiá alakíthatók. Megjegyezzük, hogy a helyettesi tatlen glutaminsav rezolváló ágensként nem alkalmazható. A rerolváló savakat [pl. az N^benzolszülfoniil- vagy N-p-toluolszulfanil-(+)- vagy -D(—)-iglutaminsavakat L(—)- ül. D'(+)-tetramisole sóikból könynyen visszanyerhetjük oly módoin, hogy a sókat a tetnamisoile-ibázis szilárd anyag alakijában való felszabadításáig vizes lúgos oldattal reagáltatjuk, vagy a tetramisole-'bázisokat vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel extraihálju'k, majd a vizes közeget az N-airils)zulfonil-L(+)- vagy D(—)-glutaminsiav, vagy monoalkálMémsőja képződés>e közben megsavanyítjuk. A kétbázisú N-arilszulfonil-glutamátot ezután felhasználjuk, vagy a friss tetramisole-racemát-sóval történő reakcióhoz újrafelhasználható formává átalakítjuk [pl. valamely savval, mint sósavval, félig semlegesítjük, mikoris a mononátrium-N-arilszulfonil-D(—)- vagy L( + )-glutamát keletkezik]. Utóbbi esetben a rnononátrium-N-,ari]szulfonil-glutamátot több — előnyösen két — ciklusban vezethetjük vissza a vizes kristályosítási lépésekhez. A vizes oldatot ezután a szervetlen sók feldusulása miatt célszerűen elöntjük. Az N^arilszulfonil-L(+)-glutaminsavat az oldatból azonban L-tetramisole^sója alakjá-10 t5 20 25 3« 35 40 45 50 55 60 A találmányunk szerinti eljárás előnyös foganatosítás.! módja szerint az N-iarilszulfonil~D(—)- vagy L(+)~glu(taminsavat a megfelelő abszolút konfigurációjú tetiramisole-izo'merrel képezett gyengén oldódó sójából oly módon nyerhetjük vissza, hogy az említett sót vizes közegben erős lúgosító ágenssel (előnyösen alkálifémihidroxiddal) kezeljük, a képződő N-^arilszulfonil-glutaimátot a vizes közegben oldjuk, a tetramisole-bázist felszabadítjuk és a felszabadított bázist szilárd anyag formájában szűréssel kinyerjük, vagy vízzel nem 'elegyedő oldószerrel extralháljuk, /az oldószeres fázist a vizes rétegtől elválasztjuk és az NHarilszulfonál-glutamátot tartalmazó vizes fázist feldolgozzuk. 5