157671. lajstromszámú szabadalom • Eljárás DL-6-fenil-2,3,5,6-tetrahidroimidazo(2,1-b)-tiazol rezolválására

157671 3 a raoemát-sóra nézve telitetté válik, a termák minősége romolhat. A pH-optimum = 4, mind a kitermelés, mind a minőség szempontjából. A kívánt (tetramisole^izomer és az optikailag aktív sav mólanánya az 1 : 1 értéktől eltérhet, enne azonban gazdaságossági okokból nincs szükség. Töményebb vizes oldatok esetében az L-tetramisoie Ikiltermelése nem emelkedik, ezzel szemben a D-tetramisole-só a kívánt L-izomer-sóval együtt nagyobb mentékben válik le. Eljárásaink további foganatosítási módja szerint 1 mól D,L-tetramisole-bázist vízben 1 mól D,L-t0tramisole-hid!rotolo(rid jelenlétében 1 mól N-arflszulfonil-L( + )^glutamimsavval reagáltatunk. Eljárhatunk oly módon is, hogy 1 mól D,LHtetramisole-bázist vízben 1 mól N-arilszulfcmil-L,(-|-)-iglutaminsavval reagáltatunk és a pH-t beállítjuk. Eljárásunk különösen előnyös foganatosítása «módja saerint D,L-tetram;isole-t a dialkálisóval [pl. dinátrium-N-pHtoluolszulfonil-L(+)-glutamátltal] 30 C° és 10 C° közötti hőmérsékleten reagáltatunk és ía pH-t a reagensek elegyítése után sav hozzáadásával 3,8 és 4,0 közötti végső értéken tartjuk. A pH-beállítás közben előnyösen oltó kristályokat adunk az elegyhez. Ilyen körülmények között melegítésre és hűtésre nincs szükség és a sav (pl. sósav) ellenőrzött hozzáadása [következtében az L-tetramisole diasztiereoizomer-sóját jó kitermeléssel és nagy tisztaságban ellenőrizhető módon csaphatjuk ki. Ezen túlmenően a melegítési és hűtési lépések elhagyása által a fcicsapási ciklus üzemi méretékben jelentős mértékben lerövidül és a termelési kapacitás megnő. Az alábbiakban az oldatban visszamaradó D-és* L-ítetramisole kinyerését és viísszakerimgetéséit az N-p^toluolszulfonil-L(+)-glutammsav/L-tetiramisole eljárás vonatkozásában tárgyaljuk, az itt közöltek azonban általában valamennyi találmányunk szerint felhasználható rezoirválósavra és mindkét tetramisole-izomerre vonatkoznak. A gyengébben oldódó tetramisole-N-pwtoluolszulfonil-L(H-)-iglutaminsavnSÓ, vagy az analóg D,D-antipód kristályosítása és eltávolítása után az anyalúgban Visszamariadó D- és Lntetramisolet oly módon nyerhetjük ki, hogy az anyalúghoz a tetraimisole-bázisok felszabadításáig, lúgositó ágenst (pl. nátriumhidroxidot) adunk, majd a bázisokat vízzel nem elegyedő oldószerrel extraháljuk, az oldószeres fázist elválasztjuk és a bázisokat izoláljuk. A találmiányunk szerinti eljárásnál tehát a fenltiékben leírt kristályosítási lépésekből származó vizes anyalúghoz további műveletiként a D(-f)- és/vagy L(—)j

tetramisole-ibázisok felszabadításáig lúgosíitó ágenst adunk, a bázisokat extrakcióval vízzel nem elegyedő oldószer-fázisba visszük át, az oldószer-fázist elválasztjuk és a bázisokat kinyerjük. Eljárhatunk oíly módon is, hogy a bázist külön fázisként közvetlenül, oldószerHextrafcoió nélkül választjuk el. 10 15 20 25 S0 40 45 50 55 60 65 A tetramisole-ibázis extrakciójához felhasználandó oldószert egyszerűen célszerűségi szempontok alapján választjuk meg. Fő követelmény, hogy az oldószer vízzel ne elegyedjék és a közeggel szemben kémiailag inart legyen. Az extrakciós lépéshez oldószerként előnyösen pl. perklóretilént, taiklór-etilént, toluolt vagy benzolt alkalmazhatunk. A vizes anyalúgból nyert extraktban a tetramisolle^izomerek keveréke van jelen, mely általában az egyik antiipód-izomer nagyrészéből és a másik izomer maradék-részéből áll. Az izomer-skeveréket a szokásos módszerekkel izolálhatjuk, pl. oly módon, hogy az oldószert enyhe körülmények között óvatosan fedesztilláljuk. A tetramisole korlátozott hőstabilitása miatt viszonylag alacsonyabb, pl. 180 C° alatti forráspontú oldószereket alkalmazunk. A bepárlást gyakran célszerűen teljesen él is hagyjuk, ilyenkor a tetramisolet a szerves fázisban oldhatatlan sóvá alakíthatjuk (pl. sósavgázzal történő kezelésser bidrokloridot képezünk), vagy savval a vizes fázisban yisszaextrahálhatjuk. Eljárhatunk oly módon is, hogy részleges bepárlást alkalmazunk, mikoris bizonyos mennyiségű oldószer (pl. toluol) visszamarad utólagos tnaeamizáláshoz a bázis megvédése céljából. Az extrafctban túlnyomórészben jelenlevő izomer [amenynyiben N-itoluolszulfonil-LÍ+J-glutamát alákjáiban a vizes kristályosítási lépésnél az L-tstramisolet izoláljuk, az extraktban a D-tétramisole dúsul fel] koncentrációja általában olyan nagy (közel 70—90%), hogy az említett izomer a másik izomerré történő hatékony átalakításhoz nyersanyagiként előnyösen felhasználható (pl. raioemizáiási eljárással). Más változat szerint amennyiben a maradékban az legyik izomer feldúsul (eljárásunk előnyös fogam atosítási módja szerint a D^tétramisole), az oldószert (pl. perklóretilént) lehűtve (pl. perlklónetilén esetében 37 C°-nál alacsonyabb hőmérsékletre) D- és L-Itetramisole keveréket, tehát lényegében racemátoit kapunk. A felül elhelyezkedő anyalúgot eltávolíthatjuk és további hűtéssel (pl. perfclöretilén esetében —10 C° alá) a feldúsult nagykoncentrációjú tetramisole-izomeir maradék részét izolálhatjuk; eljárásunk előnyös foganatosítási módja szerint ez a nyers D^izomer. Az ily módon kapott nyers D-tefeamisole a D,L-tetr;amisole-iá történő racemizáláshoz előnyösen felhaszmállható kiindulási anyag. A találmányunk szeriinti eljárás előnyös fogan atosítási módja a vizes meglúgosított anyalúgból vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel képezett extraktban levő tetramisole kinyerésére vonatkozik, melynek során az exltraktot, előnyösen perklóretilémes oldatot, a lényegében D,L-tetramisole-racernátból álló első csapadék megjelenéséig hűtjük, a racemátot eltávolítjuk, az oldatot a szerves anyalúg extrafctjában feldúsuló tetramisole^izomer nagyrésziének kiválásiáig tovább hűtjük, majd a második csapadékot izoláljuk. Eljárásunk fenti előnyös foganatosí-4