157665. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására
5 157665 6 hőmérsékleten, különösen 0—20 C°-on dolgozhatunk. • -A (II) általános képletű oximot a ySoxinl vagy izomer-ikeverék alakjában alkalmazhatjuk. Amennyiben kiindulási anyagként a-oxi- 5 mot használunk, úgy az a és jS-toxím közötti egyensúlyt a gyűrűzárás előtt vágy annak folyamiam be kell állítanunk. Az egyensúly beállítását pl. sav^atelízissel érhetjük el. A (II) képletű oximot adott esetben izolálhatjuk vagy io izolálás nélkül közvetlenül felhasználhatjuk a gyűirűzáráshoz. Az (I) általános képletű vegyületeik és gyógyászatilag alkalmas sóik a gyógyászatban nyűg- 15 tató-, izomnelaxáns, uitóbonvulzív- és szedatív szenekként alkalmazhatók. Az (I) általános képletű 34sar!boinsarvésztar>ek különösen elnyújtott hatásukkal tűnnek ki. Az antifconvulzív hatás igazolása céljából egereiknek (I) képletű vegyü- 20 leteket, a megfelelő savaddioiós sókat vagy .a megfelelő 3-barbomsaviak sóit adjuk be és az állatokat a pentametilántetrazQl-tesztnek vetjük alá. A 7-klór-2,3-dihidro-2-oxo-5-f enil-1 H-l ,4-4>enzodiazepinj 4-oxid-3-feai1bo;nsav^dikaliumso 25 ,(LD50 = 1200—0500 mg/kg p. o.) hatásos dózisa egéren ED50 = 4 mg/kg p. o. Az antikonvulzív és szedatív szerként általánosan használt Hhenabaribital hatásos adagja ezzel szemben ED50 = 70 mg/lkg. Az izomirelaxáns . hatást a 3 Q forgórudas teszttel igazolhatjuk. A fent említett 7-klárH2:,i3-dilhid!rio-l 2-oxo-.5Hferiil-ilH-:l,4-!bienzodiazepín^4-oxid-J3-kiairfoonSavKhkáliumsó hatásos adagja egéren ED50 = 20 mg/kg p. o. Az >(I) általános képletű vegyületeket, továbbá a megfelelő 3-karbonsavak alkálifém-, alkáliiföldfém-, ammónium-, alMlammóniium-, dialkilan-ymóniiuni- és trialkilammánium-sóit a gyógyászlatban a hatóanyagot vagy sóját és ente- 40 ralis vagy parenterális felhasználásra alkalmias, szerves vagy szervetlen, inert hordozóanyagot tairtalraazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. Hordozóanyagként pl. vizet, zselatint, tejcukrot, keményítőt, magnéziumsztearátot, talkutmot, növényi olajokat, gumit, polialkillénglikolokat, vazelint stb. alkalmazhatunk. A klészítmlényeket szilárd, (pl. tabletta, drazsé, kúp, kapszula) vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió vagy emíuMó) .alakiban készíthetjük ki. „ A készítmények adott esetiben sterilezhetök és kívánt esetben segédanyagokat (pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgálószereket, az ozmiózisnyomás változását előidéző sokat vagy puffereket), toválbbá más gyógyászatilag értékes anyagokat tartalmazhatnak. - Az (I) képletű vegyületek, gyógyászatilag alkalmas savadditios sóik és á megfelelő 3-karbonsavak sói adagolását az egyéni követelményeknek megfelelően szabályozzuk; előnyösen 0,il—ilO mg/kg " napi dózisokat alkalmazhatunk. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. A példákban szereplő hőmérsékleti értékék C°-<ban értendők. g5 1. példa: 24,6 g (0,1 mól) 2-aimino-5-Jklór-|benzafenon-/?-oxim (op.: 1,27—129. C°) 25(0 ml metilénkloriddal képezett szuszpenziója fölé 200 ml telített vizes nátriumtaidrogénbarlbonát oldatot rétegezürik. Az elegyhez 0 C°-on erős keverés közben 300 g a-hiróm-a-karíbetoxi-aoetilklorid 100 ml metilénkloriddal képezett oldatát csepegtetjük. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet hűtés nélkül további 1 árián át keverjük/ A meíEénkloiridos fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az olajos maradék alakjában visszamaradó nyárs 2-i [ia-lbróm-^(ak!arlbetoxi)-aoetilaimino]-5-iklárHbenzto!fienon-oximot közvetlenül tovább dolgozhatjuk. 2. példa: 53 g nyers 2-[iNH(ia-hrám-a-karbetoxl)-iacetilarráno]-5-klár-foanzafenqn-/?-oxiim 400 ml alkohollal képezett oldatához szobahőmérsékleten 10 perc alatt 130 ml 1 n nátriumetilát oldatot csepegtetünk. Az elegyet 30 perc múlva 20 ml jégscettel elegyítjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot vízben és metilénkloridban felvesszük, a metilénkloridos fázist vizes máteiMmhidindgánkiarbonát oldattal és vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot étedben felvesszük, -MIO C°-iiia lehűtjük, mikorís a termiek résziben kristályosodik. A kristályokat vákuumbán leszívatjuk, kevés metilénkloridban felvesszük és a mairiadékot szűrjük. A szűirletet benzollal elegyítjük, vízfürdőn bepároljuk és a kristályosítás megindítása céljából 'beoltjuk1 . A kapott kristályos 7-klór-!2,3-'dihidro-2-ioxo-5-fehÜJlíH^l^-benzodiazepin^-oxid-S-fcairbionsavetüészter ISO—1161 C°-on olvad. Kitarimelés: 45o/o. ' 3. példa: 2,i6 g (0,01 mól) 2-am!ino-5nnitro-'banzofenon-/3-oxlm 20 ml metilárikloiriddal képezett oldata fölé 20 ml telített vizes nátriuimhidrogénkarlbonát-oldatot irétegezünk, majd az elegyhez 0 C°on erős keverés köziben 3 g (la-brómsa-karbetoxi)-aicetílkloriid 10 ml metilénkloriddal képezett oldatát adjuk. Az oldatot 1 órián át hűtés nélkül keverjük. A szerves 'fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot • 50 ml etanolban oldjuk és az oldathoz 1 ml 1 n iniátriumetilát-Holdatot csepegtetünk. A reakoióelegyet 30 percen át szobahőmérsékletan keverjük, 1 ml jégecettel elegyítjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot •víz és metilénklorid között megosztjuk, a metilénkloiridos fázist nátriumhidrogénkarbonát oldattal és vízzel mossuk, náMiumszulfát felett szárítjuk és bepároljiUk. A matnadékot 100 g 3
