157654. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidroazepin-származékok előállítására
5 adhatunk, például a különböző hatóanyagmsnynyisége'k megjelölésére. További perorális gyógyszeradagolási egységek az összerakható kapszulák zselatinból, valamint a lágy zárt kapszulák zselatinból és valamilyen lágyítószerből, például glicerinből. Az összerakható kapszulák a hatóanyagot előnyösen granulátum formájában tartalmazzák, például töltőanyagokkal, így kukoricakeményítővel és/vagy csúsztatószerekkel, így talkummal vagy magnéziumsztearáttal összekeverve, adott esetben stabilizátorofkfcal, így nátriummetabiszulfittal (Na2S 2 05) vagy aszkorbinsavval együtt. A lágy kapszulák a hatóanyagot előnyösen valamilyen alkalmas folyadékban, így folyékony polietilénglikolokban oldva vagy szuszpendálva tartalmazzák, mimellett ezekhez ugyancsak hozzáadhatunk stabilizátorokat. Rektális alkalmazás céljából gyógyszeradagolási egységként például a kúpok jönnek tekintetbe, melyek a hatóanyagnak vagy alkalmas sójának valamilyen zsíralapanyaggal készült kombinációjából állnak. Szóbajöhetnek a zselatin végbélkapszulák is, melyek a hatóanyagot vagy annak alkalmas sóját polietilénglikolokkal kombinálva tartalmazzák. A parenterális, elsősorban intramuszkuláris alkalmazásra szolgáló ampullák előnyösen 0,5— 5% koncentrációjú vizes oldat formájában tartalmazzák a hatóanyag vízben oldható sóját, adott esetben alkalmas stabilizálószerekkel és pufferanyagokkal együtt. A következő előiratok a tabletták és a drazsék előállítását közelebbről megmagyarázzák: a) 250 g 6-klór-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-hidrokloridot összekeverünk 175,80 g laktózzal és 169*70 g burgonyakeményítővel, a keveréket 10 g sztearinsav alkoholos oldatával megnedvesítjük és szitán át granuláljuk. Szárítás után hozzákeverünk 160 g burgonyakeményítőt, 200 g talkumot, 2,50 g magnéziumsztearátot és 32 g kolloid sziliciumdioxidot. A keverékből 10 000 db tablettát sajtolunk, ezek súlya egyenként 100 mg 25 mg hatóanyagtartalonimal. A tabletták kívánt esetben osztó rovátkákkal lehetnek ellátva a finomabb adagolás céljából. b) 250 g 6-klór-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-hidrokloridból, 175,90 g laktózból és 10 g sztearinsav alkoholos oldatából granulátumot készítünk, melyet szárítás után 56,60 g kolloid szilícium dioxiddal, 165 g talkummal, 20 g burgonyakeményítővel és 2,50 g magnéziumsztearáttal keverünk és 10 000 drazsémagot sajtolunk belőle. Ezeket 502,28 g kristályos szaccharózból, 6 g sellakból, 10 g arab gumiból, 0,22 g színezékből és 1,5 g titándioxidból készült tömény sziruppal vonjuk be és szárítjuk. A kapott drazsék súlya egyenként 120 mg és azok drazsénként 25 mg hatóanyagot tartalmaznak. A következő példák közelebbről megmagyarázzák a 6-klór-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin és savas addíciós sói előállítását, de a talál-6 mány oltalmi körét semmiképp sem korlátozzák. A hőmérsékleti adatok Celsius-fokokban' vannak megadva. 5 1. példa: 1105 g N-(2-klóretil)-fenetilamin-hidrokloridot (5 mol) 1000 g alumíniumkloriddal (7,5 mol) J0 összekeverünk, az elegyet keverés közben lassan 180°-ra (fürdőhőmérséklet) melegítjük és 14 órán keresztül ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezután a sósavfejlődés befejeződik. 15 A kapott reakcióelegyet, amely a nyers 2,3,4, 5-tetrahidro-lH-3-benzazepint tartalmazza, 80°ra lehűtjük és 4 óra alatt 80°-on 415 g klórgázt. (5,8 mol) vezetünk bele. Az olvadékot még forró állapotban jégre öntjük és addig keverjük, amíg 20 oldat keletkezik. Ezután keverés és gyenge hűtés közben 7000 ml 30%-os nátriumhidroxid-oldatot öntünk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük mindaddig, amíg a kivált alumíniumhidroxid ismét teljesen feloldódik. Ezt követően 25 az oldatot 20 liter éterrel négy részletben extraháljuk, az egyesített éteres oldatokat káliumkarbonát/magnéziumszulfát felett szárítjuk és a szárítószer kiszűrése után az oldatot bepároljuk. Az olajos bepárlási maradék frakcionált desztil-30 lálásánál monoklórozott 2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepinből álló főfrakciót kapunk a 81—84°/ 0,08 Torr forráspont tartományon belül, ennek törésmutatója: in20 D = 1,579—1,581. Feldolgozás céljáól a fenti főfrakcióból 100 35 g-ot 1000 ml abszolút éterben oldunk és az oldatot 200 ml abszolút éteres 3 n sósav-oldattal elegyítjük. A nyers monoklórozott 2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-behzazepin kivált hidrokloridját leszűrjük és előbb két ízben etanol-etilacetát elegyé-40 bői (előbb 1:2, majd 1:1) és ezt követően négy ízben abszolút etanolból (180, 150, 100 és 100 ml) átkristályosítjuk. Így a kívánt 6-klór-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-hidrokloridot kapjuk, o. p. 216—217°, az NMR vizsgálat a megadott szerkezetnek megfelelő, kit. az elméletómek 4 12%-a. Az anyalúgból felszabadítjuk a nyers bázist és nagy vákuumban desztilláljuk, f. p. 69—72°/0,07 Torr. A desztillátumot 500 ml abszolút éterben 50 oldva számított mennyiségű 3 n éteres sósavoldattal elegyítjük. A kapott nyers hidrokloridot ismét leszűrjük és négy ízben abszolút etanolból átkristályosítjuk, amikoris további 6-klór-2,3,4, 5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-hidrokloridot kapunk 214—215° olvadásponttal. 2. példa: 221 g N-(2-klóretil)-fenetilamin-hidrokloridot (1 mól) 200 g vízmentes aílumíniumkloriddal (1,5 mol) belsőleg összekeverünk, a keveréket lassan 170°-ra (fürdőhőmérséklet) hevítjük, 6 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd további 8 65 órán át 180°-ra (fürdőhőmérséklet) hevítjük. 3
