157654. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidroazepin-származékok előállítására

3 157654 4 mut(III)-klorid, cinkklorid és különösen alumíniumklorid, valamint a megfelelő bromidok és jodidok, továbbá bórtrifluorid vagy bórtriklorid, fluorhidrogén, kénsav, foszforpentoxid, vagy polifoszforsav. A Léwis-savat közönségesen 0,05—5 mól%, előnyösen 1—1,5 mól% menynyiségben adjuk a reakcióelegyhez. A Lewis-savakkal végzett reakció hőmérséklete 100—300 C°, előnyösen 150—250 C° közötti. A keletkezett 2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin elkülönítése céljából a reakcióelegyet ezt követően valamilyen bázissal, előnyösen szervetlen bázissal, mint például alkáli-hidroxiddal, így nátriumvagy kálium-hidroxiddal elegyítjük. A II. általános képletű vegyületeknek Lewissavval végzett reakciójához oldószer vagy hígítószer általában nem szükséges. Kívánt esetben azonban oldó- vagy hígítószerként például valamilyen nitrált szénhidrogént, így nitrobenzolt, vagy halogénezett szénhidrogént, így etilénkloridot vagy o-diklórbenzolt alkalmazhatunk. A Lewis-savként előnyös módon alkalmazható Friedel—Crafts katalizátorok, különösen az alumíniumklorid, egyúttal az alifás oldallánccal vagy kondenzált telített gyűrűvel rendelkező aromás vegyületek aromás gyűrűjének klórozásához is megfelelő katalizátorok. Ezért adott esetben eltekinthetünk a 2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin elkülönítésétől és a találmány szerinti eljárásnak munkamódszer szempontjából előnyös kiviteli formája értelmében olyan reakcióelegyet alkalmazunk, amely a II. általános képletű vegyületeknek Friedel—Crafts katalizátorokkal, különösén alumíniumkloriddal 2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepinné történő gyűrűzárásakor keletkezik. Ilyen esetben a gyűrűzárási reakció termékének már említett elkülönítését a reakcióelegynek valamilyen bázissal történő elegyítése útján a találmány szerinti klórozást követően valósítjuk meg. Az N-[(2-klór-etil)-f enetilamin] -hidrokloridot, vagyis egy II. általános képletű vegyület addíciós sóját például a következőképpen állíthatjuk elő: sztirolt nátrium jelenlétében etiléniminnel reagáltatunk 1-fenetil-aziridinné és erre az aziridinre metanolos oldatban hidrogénkloridot addicionáltatunk. A többi II. általános képletű vegyületet analóg módon állíthatjuk elő. A találmány szerinti klórozással kapott 6--klór-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepint mint nyers terméket frakcionált kristályosításhoz alkalmas sóvá, különösen hidrokloriddá alakítjuk át, vagy pedig előbb más szokásos módszerekkel tisztítjuk és csak ezt követően alakítjuk át valamilyen szervetlen vagy szerves savval képezett addíciós sóvá. így például a 6-klór-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepint valamilyen szerves oldószerrel készült oldatban a sókomponensként kívánt savval vagy ennek oldatával reagáltatjuk; A reakció számára előnyösen olyan szerves oldószert választunk, melyben a keletkezett só nehezen oldható és ezáltal azt szűréssel elkülöníthetjük, ilyen oldószerek például a következők: metanol, aceton, metil-etilketon, továbbá aceton-etanol, metanol-éter, vagy etanoléter 5 elegy. Valamely savaddiciós sónak más sóvá történő utólagos átalakítása céljából vagy a bázist szabadítjuk fel előbb és azt az előbbiekben megadott módon más sóvá alakítjuk át, vagy pedig 10 az első sót közvetlenül egy másik savval vagy annak sójával reagáltatjuk valamilyen alkalmas reakcióközegben, melyben az első só könnyebben oldható, mint a kívánt második só. 15 Gyógyszerként történő alkalmazásra a szabad bázis helyett annak gyógyszerészetileg elviselhető savas addíciós sóját is használhatjuk, azaz olyan savakkal képezett sókat, melyek anionjai a szóbajöhető adagolás mellett nem toxikusak. 20 Előnyös továbbá, ha a gyógyszerként felhasználásra kerülő sók jól kristályosíthatok és egyáltalán nem, vagy csak kevéssé higroszkóposak. A 6-klór-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazeDÍnnel történő sóképzéshez például hidrogénkloridot, 25 hidrogénbromidot, kénsavat, foszforsavat, metánszulfonsavat, etánszulfonsavat, béta-hidroxietánszulfonsavat, ecetsavat, almasavat, borkősavat, citromsavat, tejsavat, oxálsavat, borostyánkősavat, fusmáirsaviat, smiafeinsavat, benzoesa-30 vat, szalicilsavat, fenilecetsavat, mandulasavat és embonsavat használhatunk. Az új hatóanyagokat perorálisan, rektálisan vagy parenterálisan alkalmazzuk. A napi adag 35 a szabad bázisból vagy ennek gyógyszerészetileg elviselhető sóiból 25—200 mg felnőtt betegek számára. Az adagolási egységekre osztott alkalmas gyógyszerformák, így drazsék, tabletták, kúpok vagy ampullák előnyösen 5—50 mg-ot 40 tartalmaznak a találmány szerinti hatóanyagból vagy annak gyógyszerészetileg elviselhető sóiból. A perorális alkalmazásra szolgáló adagolási 45 egységekre osztott gyógyszerformák hatóanyagként előnyösen 1—90%-nyi mennyiségben tartalmazzák a 6-klór-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepint, vagy ennek a vegyületnek valamilyen gyógyszerészetileg elviselhető sóját, A készítmé-5- nyék előállítása céljából a hatóanyagot például szilárd poralakú hordozóanyagokkal, így laktózzal, szaccharózzal, szorbittal, mannittal; keményítőféleségekkel, . így burgonyakeményítővel, kukoricákeményítővel, vagy amilopektinnel, továbbá laminária-poiTal, Vagy citruspulp-porral; cellulózszármazékokkial vagy zselatinnal kombináljuk és adott esetben esusztatószerek, így magnézium- vagy kaleiumsztearát, vagy polietilénglikolok hozzáadásával tablettákat vagy drazsémagokat készítünk. Az utóbbiakat például tömény cukoroldattal, amely még arabgumit, tallkumot ós/vagy 'titándioxidot tartalmazhat, vagy valamilyen illékony szerves oldószerben vagy O'ldószerelegyben oldott lakkal vonjuk be. 65 Ezekhez a bevonatokhoz színezéfeanyagiokat is 2