157653. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxazino-izokinolin-származékok előállítására

21 157653 22 reakcióelegyet vákuumban bepäroljuk és a maradékot 10 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonátoldattal felvesszük, majd 4X10 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos kivonatokat egyesítjük, szárítjuk és vákuumban bepároljuk; a kapott színtelen kristályos maradékot kloroformban oldjuk. Ezt az oldatot egy 100 g semleges alumíniumoxidot (I aktivitás) tartalmazó oszlopon keresztül szűrjük. A kloroformos eluátumok tartalmazzák a kívánt nitrilt (II izomerl. amely etanolból átkristályosítva 175— 177°-on olvad. 240 ml trifluorecetsav-anhidrid, 40 ml 90%-os hidrogénperoxid és 240 ml metilénklorid elegyét 30 percig keverjük 15°-ot meg nem haladó hőmérsékleten. Ezután keverés közben 640 g dinátrium-hidrogénfoszfátot, majd ezt követően 870 ml metilénkloridban oldott 82,1 g akrilsavdietilamidot adunk 45 perc alatt hozzá, miközben az elegy hőmérsékletét 30° körül tartjuk. 2,5 órai keverés után az elegyet 1 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Lehűlés után 1 liter vizet adunk a reakcióelegyhez, a szerves oldószeres fázist elkülönítjük, 3X100 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonátoldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Maradékként a nyers dietilglicidamidot (4,5 millimól/g tisztaságban) kapjuk, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a következő reakciólépésben. c) 2-hidroxi-3- [2-(3,4-dimetoxifenil)-etilami no] --propionsav-dietilamid. 30. példa: 3-N,N-dietilkarboxamido-9,l 0-dimetoxi-l ,3,4,6, 7,1 lb-hexahidro-1,4-oxazino [3,4-a]izokinolin. 501,7 mg 9,10-dimetoxi-l,3,4,6,7,llb-hexahidr o-l ,4-oxazino [3,4-a] izokinolin-3-karbonsav-65 -hidroklorid (II izomer) 5 ml trtetilaminnal me-A fent leírthoz hasonló módon állítható elő a S-karboxamida^lO-metileindioxi-liS^jß^ll-b-hexahidro-'l,4-oxazino[3,4-a]izökinolmból a 3--cián-g^O-matiléndioxi-ljS^.B^jllb-hexahidro-l^-oxazinotS^-alizokinolm (II izomer) is, amely 169—170,5 °-on oüvíad. 28. példa: 2-N,N-dietilkarboxamido-4-[2-(3,4-dimetoxif enil)-etil]-morf olin-5-on. a) 8,1 g ásványolajos 50%-os nátriumhidrid-diszperzióból hexánnal való mosás és a maradék 250 ml benzolban való szuszpendálása útján benzolos nátriumhidrid-szuszpenziót készítünk. Ehhez a szuszpenzióhoz 17,3 g 2-hidroxi-3-[2--(3,4-dimetoxifenil)-etilamino] -propionsav-dietilamid 100 ml benzollal készített oldatát adjuk. Az elegyet nedvesség kizárásával 1 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Szobahőmérsékletre való lehűlés után a csaknem tiszta oldatot dekantálással elkülönítjük a nátriumhidrid feleslegétől és 10 ml benzollal utánamosunk. A benzolos oldathoz keverés és jeges vízzel történő hűtés közben 20 perc alatt hozzáadjuk 6 ml klórecetsav 25 ml benzollal készített oldatát. Az elegyet hűtés közben 45 percig tovább keverjük, majd visszafolyató hűtő alatt 18 óra hosszat forraljuk. Lehűlés után az elegyet 100 ml n/1 sósavoldattal, majd 100 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonátoldattal mossuk, a benzolos fázist vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott olajszerű maradékot éterrel felülrétegezve kristályos terméket kapunk, amely etilacetát és hexán elegyéből átkristályosítva 85—86°-on olvad. A fenti eljárás kiindulóanyagát az alábbi módon állítjuk elő: b) N,N-dietilglicidamid. 78 g homoveratrilamint 220 ml 1,2-dimetoxi-15 etánban oldunk és ehhez az oldathoz forralás és keverés közben, 30 perc alatt hozzáadunk 86,9 g fenti módon kapott nyers dietilglicidamidot. 3 órai további forralás után az elegyet vákuumban bepároljuk. A maradékhoz 300 ml vizet és 20 50 ml tömény sósavat adunk. Az elegyet 4X150 ml metilénkloriddal extraháljuk, az elkülönített vizes fázist 150 ml 5 n nátriumhidroxidoldattal meglúgosítjuk és 3X250 ml metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos kivonatokat 25 egyesítjük, szárítjuk és bepároljuk; az így kapott 2-hidroxi-3- [2-(3,4-dimetoxif enil)-etilamino]-propionsav-dietilamid 0,1. mm Hg-oszlop nyomás alatt 193—196°-on forr. Az e termékből éteres sósavoldattal előállított hidroklorid 131— 30 133°-on olvad. 29. példa: 3-N,N-dietilkarboxamido-9,10-dimetoxi-l,3,4,6, 35 7,1 lb-hexahidro-1,4-oxazino [3,4-a]izokinolin. 287,9 mg 9,10-dimetoxi 1,3,4,6,7, llb-hexahidro-1,4-oxazino [3,4-a] izokinolin-S-karbonsav-hidroklorid (II izomer), 0,27 ml trietilamm és 2 40 nil klóracetonitril elegyét 1 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 17 óra hosszat állni hagyjuk, ez alatt kismennyiségű kristályos csapadék képződik. Az elegyet bepároljuk szárazra és a 45 maradékhoz 5 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonátoldatot 'adunk. Az elegyet 3X5 ml metilénkloriddal extraháljuk, a metilénkloridos kivonatokat egyesítjük, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 2 ml dietilaminnal felvesszük és 19 5Q óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Ezután a reakcióelegyet ismét bepároljuk, a maradékot éterrel eldörzsöljük, amikoris az kristályosodik. Az etilacetát és hexán elegyéből átkristályosított termék 119—122°-on olvad; ez a termék azonos az 5. példa szerint kapott vegyü-5 10 H