157653. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxazino-izokinolin-származékok előállítására

157653 23 24 legítés közben készített oldatához lehűlés után 396,1 g trifluorecetsav-p-nitrofenilésztert adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük. Ezután az elegyet bepároljuk és a maradékot 10 ml telített nátriumhidrogénkarbonátoldattal kezeljük. Az így kapott elegyet három adagban összesen 20 ml metilénkloriddal extraháljuk, a metilénkloridos kivonatokat egyesítjük, szárítjuk és bepároljuk. A maradékhoz 5 ml dietilamint adunk, az elegyet 5 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd szobahőmérsékleten 18 óra hosszat állni hagyjuk. A bepárlás útján kapott maradékot 10 ml 2,5 nátriumhidroxidoldat és 10 ml metilénklorid közötti megosztásnak vetjük alá, a vizes fázist még kétszer extraháljuk 10—10 ml metilénkloriddal, a metilénkloridos kivonatokat egyesítjük és szárítjuk. Az oldószer elpárologtatása után kapott maradék éterrel eldörzsölve kristályosodik. Az etilacetát és hexán elegyéből átkristályosított termék 120—130°-on olvad; ez a termék azonos az 5. példában leírt eljárással kapott vegyülettel. (Az (I) általános képletnek megfelelő vegyületek, valamint savakkal képezett addíciós sóik — amint ezt fentebb már említettük •— értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek és nyugtató, valamint relaxáns hatásuk folytán jól alkalmazhatók a gyógyászatban. Gyógyászati alkalmazás céljaira a találmány szerinti vegyületeket előnyösen gyógyszerészeti szempontból elfogadható savakkal képezett addíciós sóik alakjában használjuk fel; az ilyen célra alkalmas szervetlen ill. szerves savak példáiként a sósav, brómhidrogénsav, kénsav, foszforsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, ecetsav, tejsav, borostyánkősav, almasav, maleinsav, akonitsav, ftálsav, borkősav és embonsav említhetők. (Az (I) általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó, orális vagy parenterális beadásra alkalmas gyógyszerkészítmények adagolási egységei tabletta, kapszula, drazsé, por, szuszpenzió, szirup vagy oldat alakjában készíthetők el. Előnyösen orálisan alkalmazzuk ezeket a vegyületeket, az e célra szokásos adagolási egységek (a késleltetett hatású készítményeket is beleértve) alakjában. Ezek az adagolási egységek önmagukban ismert módszerekkel készíthetők el. Az orális beadásra alkalmas adagolási egységek előállítására gyógyszerészeti szempontból elfogadható vivőanyagokat, mint tejcukrot, répacukrot, szorbitot, mannitot, keményítőféléket, mint burgonyavagy kukoricakeményítőt vagy amilopektint, továbbá cellulózszármazékokat vagy zselatint alkalmazhatunk, adott esetben simítószerek, mint magnézium- vagy kalciumsztearát vagy megfelelő molekulasúlyú polietilénglikolok (Carbowax) hozzáadásával; az ilyen keverékekből tablettákat vagy drazsémagokat készítünk. A drazsémagokat pl. koncentrált cukoroldatokkal vonhatjuk foe, amelyek még pl. arafoméagát, taJ-kumot és/vagy titándioxidot is tartalmazhatnak; alkalmazhatók bevonószerként filmképző 5 polimerek is, amelyek illékony szerves oldószerekben vagy oldószerelegyekben oldott alakban kerülhetnek felhasználásra. A bevonóanyagokhoz színezékeket is adhatunk, pl. a különböző hatóanyagtartalmú adagolási egységek megkü-10 lönböztetJésénefc lehetövététele céljóiból. A kapszulák, pl. zselatintok-kapszulák a hatóanyagot keverék alakjában tartalmazhatják, pl. valamely gyógyszerészeti szempontból elfogadj5

ható vivőanyag hozzáadásával vagy enélkül. A találmány szerinti vegyületeket hatóanyagként tartalmazó végbélkúpok előállítása céljából pl. 3-N,N-dietilkarboxamido-9,10-dimetoxi-l,3,4, 6,7,llb-hexahidro-l,4-oxazino[3,4-a]izokinolint valamely vivőanyagban, pl. kakaóvajban diszpergálunk és az így kapott masszából alakítjuk ki a végbélkúpokat. A folyékony készítmények, mint szuszpenziók, elixirek vagy szirupok, ugyancsak önmagukban ismert módszerekkel állíthatók elő. A fent említett adagolási egységek előállítási módját közelebbről az alábbi példák szemléltetik : A) példa. Zselatintok-kapszulák előállítása céljából az alábbi anyagokat alkalmazzuk: a) 100 g 3-N,N-dietilkarboxamido-9,10-dimetoxi-l,3,4,6,7,llb-hexahidro-l,4-oxazino[3,4-a] hidrokinolin. b) 200 g kukoricakeményítő. Ezeket az anyagokat bensőén összekeverjük és a keveréket 1000 zselatintok-kapszulába töltjük. Ily módon 100 mg egyenkinti hatóanyagtartalmú kapszulákat kapunk. A fent leírthoz hasonló módon állíthatunk elő olyan kapszulázott készítményt is, amely az a) alatt említett szabad bázis helyett annak hidrokloridját tartalmazza hatóanyagként. B) példa. Tablettázott készítmény előállítására az alábbi anyagokat alkalmazzuk: a) 50 g 3-N,N-dietilkarboxamido-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,1 lb-hexahidro-1,4-oxazino [3,4-a] izokinolin b) 130 g kukoricakeményítő c) 160 g tejcukor d) 4 g kolloid kovasav e) 5 g zselatin f) 1 g magnéziumsztearát. A fenti anyagok keverékéből a szokásos módon granulátumot készítünk, amelyből azután 1000 tablettát sajtolunk. Az így kapott készít-5 10 25 30 35 40 65 12