157650. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibiotikus anyag, valamint ez anyag származékainak előállítására
157650 15 16 Vegyület Papírkiromatográfia A B VékonyrétegkromatogPáfia C D E F Adriamycin R/ Daunomycin hidroklorid R/ Adriomycin aglüjkonja (Adriamyciinon) R/ Daunamycinon R/ •0,10 0,20 0,30 0,75 Az Adriamycin sóit a ibázis és valamely gyógyásaaitilag alkalmazható szerves vagy szervetlen saiv, mint sósav, kénsav, ecetsav, propiönsav, valeriánsav, palmitinsav, olajsav, citromsav, barosityánkősav, mandulasiav, glutammsav, vagy pantoténsav reakciójával állíthatjuk elő. A semleges sók előállítása során a megfelelő savat olyan szabad bázissal reagáltatjuk, amelyet a hidroklorid vizes oldatának 8,6-os pH-érté&an, vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, mint butanollal vagy kloroformmal végrehajtott 'reakciójával kaptunk. A szerves oldószer elpárologtatása után az Adriamycin antibiotikumot a szabad bázis formájában ikapjuk. A sók bét só reakciójával is előállíthatók, így pl. AdriamyGin-sauMiátból kalciumpantotenáttal Adriamycin-rpantoíeátot állíthatunk elő. Annak ellenére, hogy az Adriamycin antibiotikum számos mikroorganizmus ellen említésreméltő bakteriosztatiíkus aktivitást tanúisít (lásd: III. táblázat), ez a vegyület elsősorban tumorgiátló szerként bizonyult hatékonynak. III. táblázat Az Adriamyrin-hidrdklorid antibiötikus aktivitása. Törzs • Közeg DIM+ jug/ml Sta<pfh. aureus cp. 209 P húsleves 12,5 B. subtilis húsleves 6,25 S. faeoalis húsleves 50 S. abortivo equina húsleves 50 S. coli B. húsleves 3 Sh. flexneri húsleves >50 C. albicans Sabouraudtáptalaj >50 +DIM = iminimális gátló dózis. Az antibiotikum jelentős gátló hatást gyakorol az ascites tumorok növekedésére, amikor közvetlen kapcsolat keletkezik az antibiotikum és a naoplasztikus sejtek között. Jó gátló hatást figyelhetünk meg további szilárd tumorok esetén is, amely esetiben az aktivitás a beadago-0,26 0,50 0^5 0,85 0,17 0,33 0,00 0,00 0,35 0,40 0,00 0,00 0.90 0,95 0,80 0,815 0,10 0,15 0,25 0,40 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 lási formától ós a dózistól függően változik. Az Adriamycin tumorgátió hatása ezekben a kísérletekben mind hatékonyság, mind tartalom szempontjából jobb eredményeket ad a Daunomycinnél. Az Adriamycin antibiotikum, és hidrolitikus boimlásia során keletkezett származéka, valamint ezek elegye gyógyszerként alkalmazható. A gyógyszerek a vegyületeket paremterális vagy helyi felhasználásra alkalmas gyógyászati hordozóanyagokkal együtt tartalmazzák. A pareinterális alkalmazásihoz célszerűen liofilizált készítményeket használunk fél, amelyeket a beadás időpontjában oldunk. Farmakológia Az Adriamycin antibiotikum tumorgátió hatásának vizsgálata A Streptomyces F. I. 106 törzs által termelt Adriamycin antibiotikum tumorgátió hatását mind szilárd, mind ascites egér- és patkánytumorfajtákon vizsgáltuk. 1. Ascites tumorok A hatékonyságvizsgálatot Ehrlich ascites tumoirral megfertőzött egereken végeztük el. Az állatokat öt egymást követő napon át intraperitóneálisan különböző koncentrációjú antibiotikum oldatokkal kezeltük. A kezelést a tumorátültetés utáni 'első napon kezdtük meg. A kapott eredményeket a IV. táblázatban foglaljuk össize. A táblázat adatai azt mutatják, hogy a napi azonos, 1,75 ill. 2,50 mg/kg dózisban beadagolt vizsgált antibiotikum jelentős gátló hatást fejt ki az ascites tumor növekedésére, és a kezelt allatok átlagos túlélési foka lényegesen megnövekedik. IV. táblázat Ehrlich ascites tumor „ , , Tesisúlyváito- , , 10 állatból Dázis zág !(átültetés Átlagos ,aBo mg/kg/nap utáni nap) }^}f^\ csoport g 22 Mio (nap) Kontroll — +7,15 +13,9 14 Adriamycin 1,75 —0,5 + 3,8 33,8 Adriamycin 2,50 —1,8 + 0,9 34,6 8
