157630. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-fenoxi-3-alkilamino-propanol(2)-származékok előállítására
iifeiö 4 fenti jelentésű, G pedig redukcióval vagy hidrolitikusan könnyen lehasítható csoportot, Aidául acil- vagy acetálcsoportot jelent. e) Egy szokásos védőcsoportnak egy VII általános képletű aminból való hidrdiitikus, il- 5 letve hidrogenolitikus lehasításával — ebben a képletben R és Rí—R3 a fenti jelentésű, \ pedig egy szokásos, könnyen lehasítható csoportot, például ibemzil- vagy aeétilcsoportot jelent. f) Egy, VIII általános képletű oxazolidinon- 10 származék, hidrolízisével — ebben a képletben R t*j Rí—R3 a fenti jelentésű, például káliumhidroxiddal. g) Egy IX általános képletű karíbamidszármazék hidrolízisével vagy pirolízi'sével eres bá- 15 zisokkal vagy savakkal, például nátriumhidroxiddal vagy sósavval — ebben a képletben R és Rx—R 3 a fenti jelentésű, R 4 és R 5 pedig azonos vagy különböző lehet, és hidrogénatomot vagy alkilcsoportot, előnyösen kevés szénato- 20 mos alkilcsoportot, vágy aralkilcsoportot vagy árucsoportot, előnyösen fenilcsoportot, jelent. Olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletébén R3 aminocsoportot jelent, ezenkívül a következő eljárások alkal- 25 masak: (h) Egy X általános képletű vegyület redukálása — ebben a képletben R, Rx és R2 a fenti jelentésű, A pedig aminocsoiporttá redukálható csoportot, például nitrogémcsoportot jelent —. ' so i) Egy szokásos védőcsoportnak hidrolitikus, illetve hidrogenolitikus lehasítása egy XI általános képletű vegyületből — ebben a képletben R, Rí, R2 és V a fenti jelentésű. 35 Olyan I általános képletű vegyületek előál<Utasára, amelyek képleteben Rx és/vagy Rj halogénatomot jelent, ezenkívül a koveífeező eljárások alkalmasak: k) Egy háíogénatamnák, előnyösén klórnak 4fl vagy brómnak a bevezetése szokásöis magfaalogenezo^szerekkel enyhe oiéakcióköirülméhyék között, például a 'Mdrogénihalögehíd és hidrogénperoxid élegyévél, XII általános képletű vegyületékibe — ebiben a képletben R és Rí— 45 —R3 a fenti jelentésű, azonban az Rx és R2 helyettesítők közül legalább az egyiknek hidrogénatomnak kell lennie. Az a)—k) eljárások kiindulási anyagai részben ismertek, résziben szokásos módszerek sze- g0 , rint előállíthatok, amikor is rendszerint Ti általános képletű epoxiábkból vagy XIII. általános képletű vegyületekből indulunk ki — ebben a képletben Rx—R 3 ä fenti jelentésű, Kt pedig hidrogénatomot vagy egy katiönt, pél- 5g dalul egy alkálifémiont jelent. Olyan XIII általános képletű vegyületek, amelyek képletében Rs hitrilesaportot jelent, á megfelelő vegyületekből, amelyek képlétébén R3 äminocsopo-rtot jelent, a Sandmeyer-reakeió 60 segítségévél állíthatók elő, elkészíthetők azonban a megfelelő aldehid-fenolokból, illetve -fenolátokiból is hidroxilaminsőkkal való kezeléssel, majd a — CH=NOH^csóportnák víztóhasítással —^CN— csoporttá váló átalakításával. gg A II általános képletű epoxidok úgy állíthatók élő a XIII általános képletű vegyületekből, hogy az utóbbiakat epiklórhidrinnel reagáltatjuk. A kiindulási anyag előállítására nézve még a következő irodalmi helyekre is utalunk: J. Pharm, med. Chem. 5, 69—76 (1992), J. Pharm. Pharmacol 5, 359—369 (1953), J. Pharm. Pharmacol. 9, 10—19 (1957), 894 189 számú brit szabadalom, 6411.33 számú belga szabadalom, Chemical Abstracts 58, 3337° (1963). Az I általános képletű vegyületeknek a —CHQH>esopóriban aszimmetriás —C-atomjuk van, és ezért racemátokként, valamint optikailag aktív antipódok alakjában fordulnak elő. Áz optikailag aktív vegyületek nyerésére vagy optikailag aktív kiindulási anyagokból indulunk ki, vagy a kapott racemátokat szokásos módon, például diibenzoilborkősavval vagy brómkámforszulfonsavval szétválasztjuk optikai antipódjaikrá. Az a)—k) eljárásokkal kapott I általános képletű vegyületek kívánság esetén szokott módon átalakíthatók fiziológiailag elviselihető savaddiciós sóikká. A sóképzésre alkalmas savak például a sósav, brómhidrogén, kénsav, metánszulfonsav, maleinsav, ecetsav, oxálsav, tejsav, borkősav vagy 8-klóirteafillin. Az I általános képletű vegyületeknek, illetve fiziológiailag elviselhető savaddicióis sóiknak értékes gyógyászati, különösen /Jnadrenolitikus hatásuk van, és ezért például koszorúérmegbetegedések kezelésére vagy megelőzésére és szívaritmiák, különösen tachikardia kezelésére használhatók fel. Gyógyászati szempontból érdeklődésre tarthat számot a vegyületek vérnyomáscsökkentő képessége is. Különösen értékesnek bizonyultak azok az 1 általános képletű vegyületek, amelyek képletében R izopropil- vágy terc.-bütilcsoportot jelent Ezen közül kiemelkednek az olyan anyagok, amelyek képletében Rx hidrogén'- vagy klóratoimot vagy metilcsoportot, R2 metilcsoportot, klóratomot, vagy tíiflüoíim'etilcsopörtot, R3 padig íiitril- vagy aminocsoportot jelent, különösen akkor, ha a felsorolt csoportok közül egy vagy kettő meta-toelyzetben van. Előnyös termékek például elsősorban az l-(2-nitrilo-3-metill;enox, i)^3HÍzopropilaiminoMp;ropanol^(2), továbbá áz l-(i2-metil-5-nitril0iferiöxi)'-3-izopropilamincwpropanol-4(2), az 1- (2-métil-5-aminafeíaoxi)-34zópWöpila:mmo-pröpánol-(2), az l-(3-íiit-rilo-4-metilfenoxi)-3-izop, Dopilamino-4propanol-(2), továbbá az l^(2-klór-4-aiminotfenoxi)-3-izopropilamino-p:rapanoiH(2), az l-i(2-(metil-4-nitriloifenöx;i)-.3-i2Sóproipi; lamino-(propanóH2) és <az lJ(2-.amihó-44klórfénöXi)-3-teirc.butilamino-propanoK(2). A találmány szerinti eljárással előállítot't vegyületek égységadagja 1—300, előnyösen 15—106 mg (pérorálisan), illetve 1-—20 mg parenterálisan. 2
