157572. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11-halogén-szteroidok előállítására

5 157572 6 Sor. Anyag megnevezése VI 6a-Fluor-9,ir/^iklór-!21-tóimatilaeetoxi-16a-metil~l ,4-pregnadién-3,20-dion VII 6.a-Fluor-9,ll^diklór-214mtiriloxi-16a-metil-1,4-pregnadién-3,20-dion VIII 6a-Fluor-9,ll^-.diiklór-21-valeriloxi-16a-metil-l,4-pregnadién-3,20-«lion IX 6a,ll/?-Difluor-9-klór-21-valeriloxi-16a. -metil-l,4-piregnadién-3,20-dion A táblázatban ismertetett kísérleti eredményék egyértelműen bizonyítjuk, hogy a találmány szerinti eljárással 'előállított hatóanyagok felhasználásaikor nemcsak a hatás jelentkezik hamarább, hanem a kívánt haitásmaximumot is gyorsabban elérjük, mint az összehasonlító anyag 'esetében. Emellett az új hatóanyag hatásintenzitása a behatás alatt végig nagyobb, mint az ismert összehasonlító anyag esetében. Ezen túlmenően a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hatására fellépő mellékhatások a kívánt miértekben csekélyek. így pl. a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek egyáltalán nem, ill. csak nagyon csekély mérteikben befolyásoljak a szénhidrát-anyagcserét. A glukoneogenetiikus hatás szintén a kívánt erős önértékben csökkent, aimi különösen abban mutatkozik, hogy a vércükor-koneentráció nem növekszik, és a májglikogén csuipán rendkívül nagy dózisok esetén növekszik. Említésre méltó az is, hogy a triptofán-pirroláz, valamint a GOT és GPT transzamináz májenzimeket az új vegyületek csak csekély mentékben befolyásolják. Szintén jelentősen kismértékű a nátrium-, kálium- és foszfát-kiválasztás befolyásolása a találmány szerinti eljárással előállított új hatóanyagok hatása alatt. Az új vegyületek — a gyógyászatban szokásos hordozóanyagokkal kombinálva — jól alkalmasak például á) kontakt dermatitis, a legkülönbözőbb fajta ekcémák, neurodermatitis, erythrodermia, első fokú égések, prutitus vulvae et ani, rosacea, erythematodes cutaneus, psoriasis, liehen ruber planus és verrucosis lokális kezelésére, továbbá b) akut és krónikus poliartritisz, neurodermitis, asthma bronchiale, szénaláz stb. orális kezelésére. A találmány szerinti eljárás foganatosítására az alábbi kiviteli példákat adjuk meg. Dózis Megfigyelési idő órában % 12 3 4 5 6 7 0,01 10 55 85 100 0,0001 10 40 75 -90 0,01 15 55 90 100 0,001 20 50 80 100 0,0001 0 35 60 90 0,01 10 40 80 95 0,001 0,0001 0 25 50 80 0,01 15 55 90 100 0,001 10 40 90 100 0,0001 0 25 40 90 .1. példa: —75 C°-on 18 ml vízmentes folysavhoz hoz-25 záadunk 25 ml tetirahidrofuránt és 35 ml metilénfcloiridot. Az így kapott elegyben oldunk 8,70 g 6a-fluor-21-aoetoxi-6ia-metil-l,4,9(11)-pregnatrién-3,20-diont (op. 160—162 C°) és 4,6 g N-bróm-szufccinimidét. A realkcióelegyet í'O 3,5 órán át —50 C°-on keverjük, hozzáöntjük 120 g nátriumhidrogénkarbonát 3,5 liter vízzel készített oldatához, metilénlkloriddal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, majd szárítjuk, és az oldószert vákuumban lehajt-35 julk. Aceton és hexán elegyéfoől végzett átkristályosítás után 6,39 g 6a^l lß-dif luor-9--bróm-2,l-íaoetoxi-lűa-metil-l,4-pregn!adién-3,20--diont kapunk, 210,5—211 C° olvadásponttal. ÜV: £ 238 = 15 200. 40 2. példa: •—75 C°-<on elegyítünk 42 ml vízmentes folysavat, 57 ml tetrahidrofuránt és 80 ml meti-45 lénkloridot. Az elegyben oldunk 20 g 6a-fluor-21-acetoxi-16a-metil-l ,4,9(1 l)-pregnatrién-3,20-diont és 10 g N-klór-szufccinimidet. Az elegyet 5 órán át keverjük —60 C°-on, majd hozzáadunk további 20 g N-szuikoinimidet, ,és 50 16 órán át 0 C°-on állni hagyjuk. Ezután az elegyet 270 g nátriumhidrogénfcarfoonát 3 liter vízzel készített oldatához öntjük. Metilénkloridos extraháliás után a szerves, fázist nátriumhidrogénszulfit-oldattal, nátriumíhidrogén-55 karbonát-oldattal és vízzel mossuk, megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban lehajtjuk. Aceton és hexán elegyéből végzett átkristályosítás után 12,4 g 6a,ir/?-difluar-94dór-21-<acetoxi-16a-metil-l,4-pregnadién-3,20-diont kapunk, 60 249,5—250 C° olvadásponttal; UV: ^36 = = 15 900. 3. példa: 65 1,0 g 6a,ll/?-difluor-9-bróm-21-acetoxi-16a-3