157542. lajstromszámú szabadalom • Rádioaktív jódizotóppal jelzett 0-jód-hipuursavat tartalmazó készítmény és eljárás a hatóanyag előáőllítására
157542 3 4 melyet az jellemez, hogy hatóanyagként 0,001-— 10,000% o-jód-hippursavat vagy alkálifémsóját és 90,000—99,999% szilárd vagy folyékony hígítóanyagot tartalmaz, mimellett az o-jód-hippursav vagy alkálifémsója legfeljebb annyi o-jód-benzoesavat tartalmaz,'hogy 2—3 felezési idő. alatt az o-jód-benzoesav által okozott'rádióaktivitás az össz-rádióaktivitás 2%-ánál kisebb. Találmányunk alapja az a felismerés, hogy a jódizotóppal jelzett o-jód-hippursavat tartalmazó készítmény bomlását — a korábbi szerzők feltételezéseivel ellentétben — nem radiolízis, külső fizikai tényezők, vagy a szervetlen jodidtartalom, hanem a készítmény gyártása során szennyezésként bekerülő o-jód-benzoesav okozza. A bomlás tehát nem az o-jód-hippursav saját bomlása, hanem az o-jódbenzoesav szenynyezés által előidézett folyamat. E reakció mechanizmusát teljes mértékben nem ismerjük és anélkül, hogy találmányunkat a folyamat értelmezése által korlátoznánk, az alábbiakban ismertetjük a bomlás feltételezett mechanizmusát. A jelzésnél az o-jód-benzoesavban a rádióaktív jódra történő leeserélődés gyorsabban és nagyobb mértékben játszódik le, mint az o-jód-hippursavban. A jelölt o-jód-benzoesav molekula jodidleválás közben hamarabb inafctiválódik a jelzett o-jód-^hippursavnál. E folyamat eredményéként a képződő o-jód-benzoesav molekula leszedi a jódizotópot egy másik jelzett o-jód-hippursav molekuláról. Az irodalomból ismert, a szervetlen jodidtartalom megkötésén alapuló eljárások tehát csak tüneti kezelésnek bizonyultak, melyek a már képződő jódot részben és bizonyos ideig megkötötték ugyan, azonban nem akadályozhatták meg a jelenlevő o-jód-benzoesav által indukált további bomlást és jodidképződést. Azt_ találtuk, hogy az o-jód-hippursav bomlása a minimumra csökkenthető, ha ,a készítmény o-jód-benzoesav tartalmát oly mértékben csökkenthetjük, hogy 2—3 felezési idő alatt az o-jód-benzoesav által okozott rádióaktivitás az összrádióaktivitás 2%-nál kisebb. A fentiékben definiált stabil készítmények oly módon állíthatók elő, hogy az előző.bekezdésben megadott maximális o-jód-benzoesav-tartalmú, rádióaktív jódizotóppal jelzett o-jód-hippursavat vagy alkálifémsóját szilárd vagy folyékony hígítóanyaggal összekeverünk és a jelzett készítményeket a szervezetbe juttatáshoz alkalmas formában kikészítjük. Előnyösen járunk el oly módon, hogy a hatóanyagót semleges pH értéken intravénás beadagolásra alkalmas folyékony hígítószerben oldjuk és az oldatot önmagában ismert módon aszeptikus körülményék ' között ampullázzuk. A jelzett o-jód4iippursavat előnyösen alkálifémsója, különösen nátrium- vagy káliumsója formájában alkalmazzuk. Intravénás adagolásra alkalmas folyékony hígítószeriként steril puffereket pl. citrát- vagy foszfát-puffereket használhatunk. Eljárásunk különösen előnyös foganatosítási módja szerint e célra fiziológiás konyhasóoldatot alkalmazunk. A jelzett o-jód-hippursavat a steril fiziológiás konyhasóoldatban semleges, előnyösen 6,5—7,5 különösen 8,8—7,2 pH értéken oldjuk. A találmányunk szerinti készítmények miként előnyösen 1—5 mg o-jód-benzoesavtól mentes o-jódnhippursavat ill. alkálifémsóját és 8—9 mg nátriumkloridot tartalmaznak. A találmányunk szerinti készítmények a korábbiakban ismeirt, jódizotóppal jelzett o-jod-hippursavat tartalmazó készítményeknél nagyságrenddel stabilabbak. J131 -el jelzett készítménynél 3 felezési idő alatt 3%-os, míg J125 -izotóp esetében alig 1%-os rádióaktív bomlást szenved. Ez utóbbi esetben a 3 felezési idő 180 napnak, tehát több mint 25 hétnek felel meg; a technika ismert állása szerint legstabilabb készítmények közé tartozó, ezüstnitrátos kaolinszemcsékkel stabilizált preparátum J131 esetében az első héten 2—3%-os, majd a tárolás további folyamán rohamosan emelkedő bomlást szenved, míg J!25 esetében a készítmény 25 hetes tárolás után jelzett o-jód-hippursavra nézve gyakorlatilag hatástalanná vált., A találmányunk szerinti készítmény hatóanyagaként felhasznált o-jód-hippursav készítésénél oly módon járunk el, hogy a kémiai előállítás, valamint a jelzés során az o-jód-benzoesav képződését háttérbe szorítjuk. Az o-jód-hippursav készítése ismert módon, o-jód-benzoesav Mórozásával, majd a kapott o-jód-benzoilklorid glicinnel való reagáltatásával történik. A célból, hogy az o-jód-hippursav végtermék a kívánt, kémiai módszerekkel nem kimutatható o-jód-'benzoesav tartalommal rendelkezzék célszerűen oly módon járunk el, hogy az o-jód-benzoesav halogénezésénél erélyes körülményeket és kimerítő klórozást alkalmazunk. A tionilkloridot nagy feleslegben használjuk és magasabb hőmérsékleten dolgozunk. Az o-jód-benzoilklorid és glicin reagáltatását úgy végezzük el, hogy a reákicióelegyben a savklorid hidrolízisének megakadályozása céljából glicinfelesleget biztosítunk. Ezért a savkloridot adjuk a glicin oldatához. Az adagolást lassan, alacsonyabb hőmérsékleten hajtjuk végre. Az o-jód-hippursavat esetleg szennyező o-jódnbenzoesav teljes eltávolítása céljából a végterméket az o-jód-hippursav tisztításánál általában alkalmazott szerves oldószeres kristályosítás helyett vízből kristályosítjuk át. Az o-jód-jhippursav és o-jód-benzoesav oldhatósági viszonyai ugyanis vizes közegben sokkal nagyobb mértékben különböznek, mint szerves oldószerek esetében. A fenti megfontolások figyelembevételével előállított o-jód-hippursav jelzését úgy hajtjuk végre, hogy a termék a jelzés során o-jód-benzoesavval ne szennyeződjék. A jelzést jód-izotóppal általában semleges, vagy enyhén savas pH-tartományban hajtják végre. így pl, Mitta és munkatársai Int. J. Appl. Rad. Izot. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 o
