157505. lajstromszámú szabadalom • Eljárás halogén-szteroidok előállítására
157505 9 oldatot adunk. A reakcióelegyet 1 órán át 3 Cn on tartjuk, majd az oldószereket vákuumban eltávolítjuk és a nyersterméket 6.5 ml piridinnel kezeljük. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, a piridint vákuumban eltávolítjuk, a maradékot metilénkloridban felvesszük, az oldatot híg sósavval és vízzel mossuk. A szerves fázist magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket 30 g szilikagélen kromatografáljuk és 5% etilacetátot tartalmazó benzollal eluáljuk. A kapott 4,6-diklór-17a-hidroxi-16«-metil-pregna-4,6-dién-3,20-dion-acetát 170—173 C°-on olvad (etilacetát-hexánból): ;EtOH 10 Szabadalmi igénypontok: = 299 m// (F. -= 16.250). 7. példa 280 írig 4,6-diklór-17^-hidroxi-19-nor-17a-pregna-4,6-dién-20-in-3-on 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatát nitrogén-atmoszférában 600 mg lítium-alumínium-tri-terc: er-butoxi-hidrid és 15 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatához csepegtetjük. A reakcióelegyet 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 5 ml acetonnal és 100 ml 5%HDS ecetsavval elegyítjük. Az elegyet diklórmetánnal kétszer extraháljuk, az egyesített extraktokat 5'%os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és betöményítjük. A nyersterméket diklórmetán-éterből átkristályosítjuk. A kapott 4,6-diklór-3/?, 17^-dihidroxi-19-nor-17a-pregna-4,6-dién-20-in 185—190 C°on olvad. 8. példa 430 mg 4,6-diklor-3ß, 17^-dihidroxi-19-nor-17a-pregna-4,6-dién-20-in, 25 ml jégecet, 10 ml ecetsavanhidrid és 430 mg p-toluolszulfonsavmonohidrát elegyét egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot 800 ml jegesvízbe öntjük. A csapadékot 1 óra múlva szűrjük és vízzel mossuk. A szilárd anyagot diklórmetánban oldjuk, az oldatot szárítjuk és betöményítjük. Az olajos maradékot éterrel eldörzsö,lve kristályosítjuk. A kapott termék a 4,6-diklór.-3/9, 17/?-dihidroxi-19-nor-17a-pregna-4,6-dién-20-in-diacetát. 9. példa Alábbi összetételű tablettákat készítünk: 3/?, 17a-diacetoxi-4,6-diklór-pregna-4,6-dién-20-on 2 mg Laktóz 121.5 mg Kukoricakeményítő 70.5 mg Előzselatinált kukoricakeményítő 8.0 mg Kalciumsztearát 3.0 mg összsúly: 205.0 mg 10 15 20 25 40 45 50 55 60 65 1. Eljárás (I) részképletű halogén-szteroidok előállítására (mely képletben Ri jelentése fluor-, klór-- vagy brómatom vagy kis szénatomszámú alkil-csoport; Q jelentése hidroxi- vagy kis szénatömszámú alkanoiloxi-csoport; A jelentése At , A 2 vagy As-részképletű csoport, ahol R2 jelentése hidrogén- vagy fluoratóm; R3 jelentése hidrogénatom, hidroxi-, kis szénatomszámú alkoxi-, kis szénatomszámú alkanoíloxi-, difluor- vagy diklóracetil-csoport vagy kis szénatomszámú alkil-csoport; R4 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkuidén- vagy kis szénatomszámú alkil-O csoport; vagy R4 és R3 együtt yC O ' (kis szénatomszámú alkil)2 csoportot képeznek; X jelentése az 1,2-helyetbén lévő további kötés. 2-klór- vagy la, 2a-metilén-csoport; n =0 vagy 1; R5 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkanoil-csoport; 35 Rß jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, egyszeresen telítetlen kis szénatomszámú alkil- vagy halogénezett egyszeresen telítetlen kis szénatomszámú alkil-csoport••; R7 jelentése hidrogénatom vagy metil-csoport; X' jelentése 2-klór-atom vagy az 1,2-helyzetben lévő további kötés; n jelentése 0 vagy'1; Y jelentése -CH2 -, -CH(/?-hidroxi)-, -CH(ct-hidroxi)- vagy -CO-csoport; mimellett R7 jelentése metil-csoport, amennyiben X' további kötést képvisel; R8 jelentése hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom; R9 jelentése hidrogénatom, hidroxi-,' dihidrogénfoszforiloxi-csoport vagy alkálifémsója vagy kis szénatomszámú alkanoiloxi-csoport; Rio jelentése hidrogénatom, a-halogénatom, a-hidroxi-, kis szénatomszámú alkuidén-, cc-halometil-, vagy kis szénatomszámú alkil-csoport ; R11 jelentése kis szénatomszámú alkanoiloxivagy hidroxi-csoport; vagy Rtl és . RL0 együttesen O O C (kis 5
