157505. lajstromszámú szabadalom • Eljárás halogén-szteroidok előállítására

157505 7 8 fázisokat szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott 4,6-diklór-3/?, 17ct-dihidroxi-16-metilén-pregna-4,6-dién-20-on-l 7-acetát metilénklorid-éterből történő kristályosítás után 220—222 C°-on olvad. A kiindulási szteroidot a következőképpen állíthatjuk elő: 3,9 g 6-klór-17a-acetoxi-16-metilén-pregna-4,6-dién-3,20-dion 25 ml alkoholmentes kloroformmal képezett oldatához 0 C°-on 11,3 ml 0,87 mólos széntetrakloridos klór-oldatot csepegtetünk. Az oldatot 1 órán át 0 C°-on keverjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott habszerű anyagot 10 ml száraz piridinnel kezeljük és 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 200 ml étert adunk, majd 2x150 ml 1 n sósavval extraháljuk. Az éteres oldatot szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot éterrel eldörzsöljük. A kapott 2,4 g súlyú anyagot 100 g szilikagélen kromatografáljuk és 2% etilácetátot tartalmazó benzollal eluáljuk. A kapott 2a, 4,6-triklór-17a-acetoxi-16-metilén-pregna-4,6-dién-3,20-dion olvadáspontja 235—238 C°, 225 C°-on kezdődő bomlással (metuénMorid/éterből). 5% etilacetátot tartalmazó benzollal való további eluálás után 4,6-diklór-17a-acetoxi-16-metilén-pregna-4,6-dién-3,20-diont kapunk, op.: 218—219 C° (metilénklorid-éterből). 4. példa 0.5 g 4,6-diklor-3^, 17a-dihidroxi-16-metilén-pregna-4,6-dién-20-on-17-acetát, 5 ml desztillált ecetsavanhidrid és 5 ml piridin oldatát egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 200 ml jegesvízbe öntjük, a csapadékot szűrjük és levegőn szárítjuk. A kapott 4,6-diklór-3/3, 17a-diacetoxi-16-metilén-pregna-4,6--dién-20-on 227.5—229 C°-on olvad (metilénklorid/éterből). 5. példa 2.25 g 4-klór-6-fluor-16a, 17a-izopropilidéndioxi-pregna-4,6-dién-3,ll,20-trion 75 .ml száraz tetrahidrofuránnal képezett oldatához 3.8 g lítium-alumínium-tri-tercier-butoxi-hidrid 30 ml száraz tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük. Az oldatot 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 0 C°-ra hűtjük. Az oldathoz 2 ml acetont adunk, majd 15 percen át tovább keverjük. A lehűtött elegyet 300 ml kloroformmal hígítjuk, a kloroformos oldatot 10%-os ecetsavval és 5%-os nátriumhidrogénkarbonátoldattal mossuk, végül magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után kapott maradékot metilénklorid-éter elegyből kristályosítva 4-klór-6-fluor-16a, 17a-izopropilidéndioxi-pregna-4,6-dién-3/?-ol-l 1,20-diont kapunk. 3 g 4-klór-6-fluor-16a, 17a-izopropilidéndioxi-pregna-4,6-dién-3/J-ol-ll,20-dion, 30 ml száraz piridin és 30 ml ecetsavanhidrid elegyét 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot 200 ml jegesvízbe öntjük és a csapadékot szűrjük. Metilénklorid/metanolból történő kristályosítás után 3/?-*acetoxi-4Hklór-6-fluor-16a, 17ta-izopropilidéndipxi-pregna-4,6-dién-ll,20-diont kapunk. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 2 g 6a-fluor-16a, 17a-izopropilidéndioxi-4-pregnén-3,ll,20-trion, 2 g klóranil és 150 ml t-butilalkohol elegyét visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 18 órán át forraljuk. A reakcióoldatot lehűtjük, 300. ml kloroformmal hígítjuk, háromszor 5%-os hideg nátronlúggal, majd vízzel mossuk, végül magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után kapott nyers 6-fluor-16a, 17a-izopropilidéndioxi-pregna-4,6-dién-3,ll,20-triont semleges alumírniumoxidon való kromatografálással, majd metilénklorid/éterből történő kristályosítással tisztítjuk. 4.16 g 6-fluor-16a, 17a-izopropilidéndioxi-pregna-4,6-dién-3,ll,20-trion 50 ml alkoholmentes kloroformmal képezett oldatához 0 C°-on 17 ml 0.6 mólos széntetrakloridos klór-oldatot adunk. A. reakcióelegyet 1 órán át 0 C°-on állni hagyjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot 6 ml száraz piridinnel kezeljük. Azelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 200 ml étert adunk hozzá és 1 n sósavval mossuk. Az éteres oldatot magnéziumszulfát felett szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen való kromatografálással tisztítjuk, majd metilénklorid-éter elegyből kristályosítjuk. A kapott termék a 4--klór-6-fluor-l 6a, 17a-izopropilidéndioxi-pregna-4,6-dién-3,l 1,20-trion. 6. példa 0.3 g 4,6-diklór-17a-acetoxi-16a-metil-pregna-4,6-dién-3,20-dion 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatát nitrogén-atmoszférában 15 perc alatt 0.511 g lítium-alumínium-tri-tercier-butoxi-hidrid és 7 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatához csepegtetjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd 3 ml acetont és 1 ml vizet adunk hozzá. Az elegyet vákuumban betöményítjük és egymásután 30 ml kloroformmal és 30 ml 10%-os ecetsavval elegyítjük. A szerves réteget 5%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és betöményítjük. A kapott 4,6-diklór-3/?, 17a-dihidroxi-16ct-metil-pregna-4,6-dién-20-on-17-acetát 188—191.5 C°on olvad (aceton-hexánból), iTM££ = 256 mp, (e = 17.900). A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 1.051 g 6-klór-17a-acetoxi-16a-metil-pregna-4,6-dién-3,20-dion 10 ml alkoholmentes kloroformmal képezett oldatához 0 C°-on gyorsan 2.97 ml 0.93 mólos széntetrakloridos klór-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 t