157505. lajstromszámú szabadalom • Eljárás halogén-szteroidok előállítására

157505 6 szerként, azaz gyulladásgátló vagy timblitikus szerként alkalmazhatjuk. A mineralokortikoid hatású vegyületeket orálisan vagy parenterálisan, míg a gyulladásgátló és timolitikus hatású származékokat orálisan, parenterálisan vagy — különösen a Z helyén /9-hidroxi- vagy "^-klórcsoportot tartalmazó vegyületek esetében — lokálisan adagolhatjuk. A gyulladásgátló és timolitikus hatású vegyületek közül különösen előnyösek azon származékok, melyekben Rí jelentése klór- vagy fluor atom, Q jelentése hidroxivagy acetoxi-csoport, Rs jelentése halogénatom, Rn jelentése dihidrogénfoszforiloxi-csoport vagy kis szénatomszámú alkanoiloxi-csoport, R10 jelentése a-hidroxi-, metilén-, metil- vagy etilcsoport; Rji jelentése hidroxi-csoport vagy Rio-el együtt 2,2-izopropiléndioxi-csoport, n = 0 és Z jelentése -CH(/?-hidroxi)-csoport. 10 15 lyékony (pl. oldat, szuszpenzió- vagy emulzió) alakban készíthetjük ki. A készítmények adott esetben sterilezhetők és kívánt esetben segédanyagokat (pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedve-, sítő- vagy emulgálószereket, az ozmózisnyomás . változását előidéző sókat vagy puffereket) vagy más gyógyászatilag értékes anyagokat is tartalmazhatnák. A kiindulási anyagok túlnyomórészt ismert vegyületek vagy ismert vegyület-csoportokhoz tartoznak. E vegyületeket önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő, pl. a példákban megadott eljárásokkal analóg módon. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. A példákban szereplő hőmérsékleti értékek C°-ban értendők. A találmányunk tárgyát képező eljárást az jellemzi, hogy valamely (II) részképletű szteroidot (mely képletben Rí jelentése a fent megadott és A' jelentése A részképletű csoport, melyben az adott esetben jelenlevő 20-oxo-csoport a redukcióval szemben térbeli gátlás által védve van) redukálószerrel kezelünk és kívánt esetben a kialakított 3-hidroxi-csoportot alkanoilezzük és/vagy egy, az adott esetben jelenlevő 20-ketocsoportot térbelileg gátló csoportot lehasítunk. A (II) részképletű szteroidban lévő 3-oxo-csoporto+ <j szokásos redukciós módszerekkel — pl. komplex fémhidriddel, mint lítium-alumínium-tri-terc.-butoxihidriddel vagy nátriumbórhidriddel való kezeléssel — redukálhatjuk a 3-hidroxi-csoporttá. Az adott esetben jelenlevő 20--oxo-csoport térbeli gátlását önmagában ismert módon végezhetjük el. Így pl. eljárhatunk oly módon, hogy a 17a-helyzetbe észter-csoportot viszünk be vagy egy 17a, 20; 20, 21-bisz-metilén-dioxi-származékot képezünk. Az ilyen térbelileg gátló csoportot a redukciós eljárás után kívánt esetben lehasíthatjuk. A bisz-metiléndioxicsoport lehasítását pl. gyenge savval való kezeléssel végezhetjük el. Az (I) részképletű 3-hidroxi-szteroidokat a szokásos alkanoilezési eljárásokkal alakíthatjuk a 3-kis szénatomszámú alkanoil-származékokká, pl. kis szénatomszámú alkánkarbonsavanhidridekkel bázisok (mint piridin) jelenlétében. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható vegyületek endokrin hatásúak és szelektív hatásukkal tűnnek ki. A vegyületeket a gyógyászatban a hatóanyagot vagy sóját és enterális, perkutáns vagy parenterális felhasználásra alkalmas, szerves vagy szervetlen inert gyógyászati hordozóanyagot tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. Hordozóanyagként pl. vizet, zselatint, gummi arabicumot, tejcukrot, keményítőt, magnéziumsztearátot, talkumot, növényi olajokat, polialkilénglikolokat, vazelint stb. használhatunk. A gyógyászati készítményeket szilárd (pl. tabletta, drazsé, küp, kapszula), félszilárd (pl. kenőcs) vagy fo-20 25 35 40 45 50 55 60 65 1. példa 2' g 17a-acetoxi-4,6-diklór-pregna-4,6-dién-3,20-dion 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatát nitrogén-atmoszférában 15 perc alatt 3,28 g lítium-alumínium-tri-tercier-butoxihidrid és 20 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatához csepegtetjük. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékletén keverjük, majd 20 ml acetont és 150 ml 10%-os ecetsavat adunk hozzá. A reakcióelegyet 2x75 ml kloroformmal extraháljuk, az egyesített szerves rétegeket 5%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A szilárd nyers terméket aceton-hexán elegyből kétszer kristályosítjuk. A kapott 17a-acetoxi-4,6-diklór-pregna-4,6-dién-3/3--ol-20-on 255—257 C°-on olvad. 2. példa 1 g 17«-acetoxi-4,6~diklór-3/5-hidroxi-pregna-4,6-dién-20-on, 10 ml ecetsavanhidrid és 10 ml piridin elegyét 18 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reagens feleslegét vákuumban eltávolítjuk, a maradékot xilollal hígítjuk és ismét szárazra pároljuk. Metanolos kristályosítás után 218—220 C°-on olvadó 3ß, 17a-diacetoxi-4,6-diklór-pregna-4,6-dién-20-ont kapunk. 3. példa 0,5 g 4,6-diklór-17a-acetoxi-16-metilén-pregna-4,6-dién-3,20-dion 10 ml absz. tetrahidrofuránnal képezett oldatához 1,3 g lítium-alúmínium-tri-tercier-butoxi-hidrid és 10 ml száraz tetrahidrofurán oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd az oldatot jégfürdőben lehűtjük és 1 ml acetonnal elegyítjük. A reakcióelegyet 15 perc múlva 150 ml kloroformba öntjük és a kloroformos oldatot előbb 2x125 ml 10%-os ecetsavval, majd 5%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal extraháljuk. A vizes mosófolyadékokat egyesítjük és éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves