157499. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imipramin-bázist és ioncserélő gyantát tartalmazó orális beadásra alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására
3 157499 4 fel, a szokásos módszerek alkalmazásával, pl. a só oldatának meglúgosítását követő oldószeres extrakció, vagy anioncserélő oszlopon keresztüli átvezetés útján. A bázist ezután egy kationcserélő gyantával való reagáltatás útján alakíthatjuk át a találmány szerinti szilárd gyanta-gyógyszer vegyületté. Azok a sók, amelyekből a találmány szerint alkalmazásra kerülő bázisokat előállíthatjuk, pl. hidrokloridok lehetnek; az ilyen, gyógyszerkészítmények hatóanyagául is alkalmazott hidrokloridok az imipramin-hidroklorid, klórimipramin-hidroklorid, ketoimipramin-hidroklorid, dezimipramin-hidroklorid és opipramol-dmidroklorid. Az említett sóknak a szabad bázissá való átalakítására felhasználható anioncserélő gyanták az ilyenfajta anioncserélők széles köréből választhatók. Különösen alkalmasak erre a célra az erős anioncserélő gyanták, mint a „Deacidite FF (IP)" hidroxid-alakban, „Amberlite IRA 400" vagy „Dowex 1" (ez utóbbiak kvaternér ammónium-csoportokat tartalmazó és divinilbenzollal térhálósított polisztirol-típusú polimerek; az idézőjelbe tett nevek védjegyzett árunevek). A találmány szerinti gyanta-gyógyszer vegyületek előállítására célszerűen oly kationcserélő gyantákat alkalmazunk, amelyek térhálósítási foka 2% és 6% között van. A gyanta szemcsenagysága előnyösen 1—150 mikron, különösen pedig 5—80 mikron lehet. A gyanta a kationcserélő gyanták széles köréből választható, mint pl. „Zeo-Karb 226" (ez egy polimetakrilsav-termék) vagy „Amberlite IRC—50", amely metakrilsav-divinilbenzol kopolimér. (A „Zeo-Karb" elnevezés védjegyzett kereskedelmi név.) A bázisnak a gyantához viszonyított mennyiségi aránya 10% és 50% között, előnyösen 20— 30% lehet, száraz anyagsúlyo.kra számítva. A gyanta-gyógyszer vegyületet előnyösen Finom szuszpenzió alakjában alkalmazzuk, oly folyékony közegben szuszpendálva, amelynek a fő alkotórésze víz. A folyékony közegben jelenlevő bázis mennyiségi aránya 1 tf-rész közegre számítva előnyösen 0,001—0,025 súlyrész lehet. A folyékony közeg segédanyagokat is tartalmaz; e célra a szokásos gyógyszerészeti adalékanyagok, mint nem-ionizálódó édesítőszerek, illatosítószerek, kolloid sűrítőszerek, színezékek és tartósítószerek jönnek tekintetbe. A találmány szerinti eljárással készült gyógyszerkészítmények a hatóanyagot azonnal és igen gyorsan, viszonylag rövid idő alatt felszabadítják. A fentemlített gyógyszerek, amelyek általában hidroklóridjaik alakjában kerülnek alkalmazásra, érzéstelenítő hatással vannak a szájra, a találmány szerinti folyékony készítmények esetében azonban ez az érzéstelenítő hatás háttérbe szorul. Ugyancsak háttérbe szorul e folyékony készítmények esetében a hatóanyag keserű íze is. Emellett a gyanta-gyógyszer vegyület előállítása jobb hozammal és gyorsabb, egyszerűbb módszerrel történhet, ha szabad bázisokat használunk fel erre a célra. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. 1. példa: 50,0 g „Deacidite FF (IP)" ánioncserélő gyantát klorid-alakban 500 ml desztillált vízben szuszpendálunk és e szuszpenziót egy 30 cm hasznos hosszúságú és 18 mm belső átmérőjű Pyrex-oszlopba töltjük. Az így elkészített anioncserélő oszlopot kétszeres ágytérfogatnak megfelelő (136 ml) mennyiségű 3%-os nátriumhidroxidoldattal mossuk, hogy a gyantát hidroxidalakba vigyük át. Ezután az oszlopot 2 liter szénsavmentes desztillált vízzel mossuk az alkáli-felesleg eltávolítása céljából, majd végül etanol és desztillált víz 70 tf%-os elegyével mossuk az oszlopot. 5,0 g imipramin-hidrokloridot 100 ml 70 tf%os deszt.vizes etanolban oldunk. Ezt az oldatot lassan lefolyatjuk az oszlopon keresztül, az áramlási sebességet oly módon beállítva, hogy a folyadék másodpercenkint 2 csepp mennyiségben távozzék. Ezután 70 tf%-os deszt.vizes etanollal mossuk az oszlopot és 500 ml mennyiséget fogunk fel az oldatból és a mosófolyadékból. Ez a mennyiség az imipramin teljes mennyiségét bázis alakjában tartalmazza. Ehhez az oldathoz azután annyi „Zeo-Karb 226" kationcserélő gyantát adunk 200-as szitafinomságnak megfelelő szemcsés alakban, amennyi elegendő 25%-os gyanta-gyógyszer vegyület előállítására. A gyantát azután az oldatban 1 óra hosszat keverjük, hogy az oldott bázis és a karboxilos gyanta között a reakció végbemehessen. Ennek az időnek az elteltével a gyógyszergyanta vegyületet szűréssel elkülönítjük, majd desztillált vízzel az oldószer teljes eltávolításáig mossuk. A vegyületet azután — kívánt esetben — 40 C°-ot meg nem haladó hőmérsékleten megszáríthatjuk. 2. példa: 400 g imipramin-hidrokloridot 4 liter Vízben oldunk és az oldat pH-értékét szilárd nátriumhidrogénkarbonát hozzáadásával 8-ra állítjuk be. Az így felszabadított bázist 600 ml, majd 400 ml, végül 200 ml dietiléterrel extraháljuk. Az egyesített éteres kivonatot vízzel, 100 ml-es adagokban mindaddig mossuk, míg a mosófolyadék klorid-mentes nem lesz, majd az éteres fázist vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük és az oldószert eltávolítjuk. A maradék elemzése 99,9% C: |9H 24 N2 tartalmat mutatott. 250 g így kapott szabad bázist 3,5 liter 80 tf/tf%-os aceton-víz elegyben oldunk és az oldatot 750 g szárazsúlynak megfelelő mennyiségű, hidrogén-alakú „Zeo-Karb 226" gyantával 2 óra hosszat keverjük. Ezután a szuszpenziót leszűrjük, . a szilárd részt acetonnal mossuk és szárítjuk. 10 15 20 25 S0 35 40 45 50 55 60 2
