157494. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11- béta-klór-19-nor-szteroidok előállítására
17 157494 18 [ adunk hozzá, 2 n töménységű nátriumhidroxiddal, majd vízzel kimossuk, szárítjuk (MgSO/,), és szárazra pároljuk. A maradékot éterrel dörzsöljük el, és vizes metanolból átkristályosítjuk. 11 /?-klór-l 7 a-etinil-17/S-hidroxi-ösztr a-4,6-dien-3-ont (XXI) (100 mg) kapunk, op. 255—260 C° (bomlás közben), lmax (EtOH-ban) 280 rn.fi (s 28,000). [a]D+30° (c=0,5 dioxánban). (Talált: C, 72,5; H, 7,0%. A C20H23CI2O2 képletnek megfelelő összetétel: C, 72,6; H, 7,0%). 13. példa 17a-acétoxi-6/5,l l/?-diklór-l 9-norpregn-4-én-3,20-dion (XV) 3,17a-diacetoxi-l 1 /?-klór-l 9-norpr egna-3,5-dien-20-ont (X) (329 mg) vízmentes, etanolmentes kloroformban (10 ml), vízmentes trietilaminban (1,2 ml) és vízmentes jegecetben (1,8 ml) oldva 0 C°-on 0,174 mólos széntetrakloridos (5,5 ml, 1,05 egyenértéksúlynyi mennyiség) klóroldattal kezelünk. Az oldatot 0 C°-on 1 órán át keverjük, majd kloroform és híg vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldat keverékével összerázva megosztjuk. A kloroformos réteget megszárítjuk (MgSO/,), leszűrjük és csökkentett nyomáson fehér hab maradék képződéséig bepároljuk. Ezt az anyagot ultraibolya fluoreszkáló szereket tartalmazó szilikagélen preparatív vékony rétegű kromatográfiával tisztítjuk. Két fő sávot különítünk el. Ezek közül a polárosabb (76 mg) az előállítani kívánt 17a-ecetoxi-6^,ll/S-diklór-19-norpregn-4-én-3,20-dion (XV). A kevésbé poláros anyag (215 mg) abszorpciós tulajdonságai nem felelnek meg az a,jö-telítétlen ketonokénak. Az abszorpciós tulajdonságokat a kromatogram 254 m/^-t emittáló ultraibolya lámpával végzett vizsgálatával állapítottuk meg, Ezért feltételezhető, hogy ez az anyag csak izolált kromofórokat tartalmaz. Az anyagot magmágnesesrezonanciás spektroszkópiával vizsgáltuk meg, és kimutattuk, hogy az serr 3,17á-diaeetoxi-3,6/?,ll/?-triklór-19-norpregn-4-en-20-on (XIII), sem 3,17a-diacetoxi-5,6/?,l l/?-triklór-19-norpregn-3-en-20-on (XIV), sem pedig e két vegyület keveréke. Az anyagot jégecetben (10 ml) oldva, 30 percig vízfürdőn melegítve és az oldószer csökkent nyomáson történő eltávolítása után elkülönítve 17ot-acetoxi-6/M l/ő-diklór-19-norpregn-4-én-3,20-diont kapunk, amely minden tekintetben azonos az előzőek során kinyert anyaggal. Éterrel való eldörzsölés után fehér prizmák alakjában kristályosodik, op. 183—185 C° (bomlás közben), [a]o+ + 3,9° (dioxánban, c=0,89), lmax (EtOH-ban) 237m/M (s 15,500). (Talált: C, 61,2; H, 6,6; Cl, 16,05%. A C22H28CI2O4. 1/4 H2 0 képletnek megfelelő összetétel: C, 61,15; H, 6,65; Cl, 16,45%.) 14. példa 17a-acetoxi-3-etoxi-6,1 lyS-diklór-19-norpregn-3,5-dien-20-on. (XVI) 17a-acetoxi-6/S,ll/?-diklór-19-norpregn-4-én-3,20-diont (XV) (144 mg) és trietilortoformiátot (2 ml) vízmentes dioxánban (5 ml) oldunk, és szulfoszalicilsavval (38 mg) reagáltatjuk. 2 órás szobahőmérsékletű állás után piridint (5 csepp) adunk hozzá, majd az oldatot éterrel és vízzel 5 összerázva megosztjuk. Az éterfázist vízzel kétszer kimossuk, magnéziumszulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és színtelen hab-maradék képződéséig bepároljuk. Ezt az anyagot éterből kristályosítjuk. 17a-acetoxi-3-etoxi-6,l l/?-diklór-10 -19-norpregna-3,5-dien-20-ont (XVI) (84 mg) kapunk színtelen prizmák formájában, op. 128 C° (bomlás közben), [a]o—78,2°, (c=0,71 dioxánban), Xmax (EtOH-ban) 251 ra/u (e 21,950). (Talált: C, 63,4; H, 7,0; Cl, 15,05%. A Ca^C^O,, kép-15 létnek megfelelő összetétel: C, 63,25; H. 71,1; Cl, 15,55%.) 20 45 55 15. példa 17a-acetoxi-6a, 11 /?-diklór-l 9-norpregn-4-én-3,20-dion (XII) 17a-acetoxi-6,ll/3-diklór-3-etoxi-19-norpregna-25 -3,5-dien-20-ont (XVI) (228 mg) jégecetben (5 ml) feloldunk, és az oldatot egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a gumiszerű maradékot preparatív vékony rétegű kromato-30 gráfiával dolgozzuk fel. Ily módon két termékhez jutunk. A polárosabb (82 mg) azonos a 17a-acetoxi-6/?,ll/?-diklór-19-norpregn-4-én-3,20--dionnal (XV). A kevésbé poláros termék (55 mg), amely éterrel érintkezve prizmák formá. 5 jában kristályosodik, azonos az előállítani kívánt 17a-acetoxi-6a-ll/?-diklór-19-norpregn-4-én-3.20-dionnal (XII). Az azonosítást magmágnesesrezonanciás spektrum segítségével végeztük el CDCl'-ban, amely % 5,62-nél (széles multiplett, 40 jellemző a Qj és Cu protonokra) és % 4,46-nál (szingulett, jellemző a C/, protonra) tartalmazott jeleket. 16. példa 17a-acetoxi-6,ll/?-diklór-19-norpregna-4,6-dién-3,20-dion (XVII) 17a-acetoxi-6,ll/?-diklór-3-etoxi-19-norpregn-3,5-dien-20-ont (XVI) (196 mg) vízmentes tercbutanolban (50 ml) oldunk, és klóranülal (187 mg) reagáltatjuk. A reakcióelegyet 2,5 órán át keverés közben visszacsepegésben tartjuk, az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot éterrel (300 ml) felvesszük, és 2n töménységű vizes nátriumhidroxid-oldattal, . majd utána vízzel kimossuk. Az éteres oldatot megszárítjuk (MgSO/J, és hab (100 mg) keletkezéséig bepároljuk. Ezt az anyagot vékony rétegű preparatív kromatográfiával feldolgozva 17a-acetoxi-6,ll/?-diklór-19-nor-pregna-4,6--dien-3,20-diont (XVII) kapunk, lmax (EtOH-ban) 280 m// (£ 19,600) színtelen hab (35 mg) 65 formájában. 9
