157494. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11- béta-klór-19-nor-szteroidok előállítására
13 157494 14 (b) lla-hidroxi-ösztr-4-én-3,17-dionból és N-(2-klór-l,l,2-trifluoretil)-dietilaminból litiumklorid jelenlétében. Tetrahidrofuránban (10 ml) oldott lla-hidroxi-ösztr-4-én-3,17-diont (5 g), N-(2-klór-l,l,2-trifluoretil/dietilamint (10 ml; 3,1 egyenértéksúlynyi mennyiség) és vízmentes litiumkloridot (25 g, 35 egyenértéksúlynyi mennyiség 1 órán át viszszacsepegés közben melegítünk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a kapott szteroidot kloroformban elkülönítjük, majd magnéziumszilikáton (250 g) kromatografáljuk. 25% etilacetátot tartalmazó benzollal végzett eluálással ll/?-klór-ösztr-4-én-3,17-diont (1,8 g, 34%) kapunk, amely metanolból prizmák formájában kristályosodik ki, op. 188—189 C°, [a]D + 199° (CP=0,7 kloroformban), lmax 237 m/t (s 17,600)." (Talált: C, 70,4; H, 7,7; Cl, 11,5%. A C18 H 23 C10 2 képletnek megfelelő összetétel: C, 70,5; H, 7,6; Cl, 11,6%). (c) lla-meziloxi-ösztr-4-én-3,17-dionból és litiumkloridból. lla-meziloxi-ösztr-4-én-3,17-diont (0,05 g) tetrahidrofuránban (5 ml) vízmentes litiumkloriddal (0,25 g) 3 napon át visszacsepegésben tartunk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a terméket etilacetátban elkülönítjük. A kapott ll/?-klór-ösztr-4-én-3.17-dion spektruma hasonló az előzőekben leírt termékekéhez. 2. példa. •ll/?-klór-3-metoxi-ösztra-3,5(6)-dien-17-on llß-klor-ösztr-4-en-3,17-dion (2,51 g), 2,2-dimetoxi-propán (12,5 ml), dimetilformamíd (12,5 ml), metanol (0,5 ml) és p-toluolszulfonsav (0,077 g) keverékét 4 órán át visszacsepegésben tartjuk. A lehűlt oldatot'kevés nátriumhidrogénkarbonátot tartalmazó vízbe öntjük, majd a terméket — éterben végzett elkülönítés után — kevés piridint tartalmazó metanolban kristályosítjuk. ll/?-klór-3-metoxi-ösztra-3,5(6)-dien-17--ont kapunk négyszögletes prizmákban (0,97 g, 37%), op. 133—-134 C°, [iedD + l01 <c = 0,8 dioxánban). lmax 241m/!, (e 19,800). (Talált: C, 71,1; H, 7,6; Cl, 11,2%. A C9H25CIO2 képletnek megfelelő összetétel: C, 71,1; H, 7,9; Cl, 11,1%). 3. példa. ll/?-klór-3-metoxi-ösztra-3,5(6)-dien-17/?-ol ll/?-klór-3-metoxi-ösztra-3,5(6)-dien-17-on) (0,212 g) metanolds (20 ml) oldatához fémnátriumot (kb. 0,2 g), majd ezután nátriumbórhidridet (0,25 g) adunk és a reakcióelegyet 2 órán át visszacsepegés közben melegítjük. Az oldószereket vákuumban elpárologtatjuk, és a maradékot vízzel eldörzsölve szűrhető terméket kapunk. Ezt szárítás után (kevés piridin tartalmú) metanolból kristályosítjuk. A ll/J-klór-3-metoxi-ösztra-3,5(6)-dien-17/?-ol) (0,07 g, 33%) négyszögletes prizmákban kristályosodik, op. 78— 80 C°; lmax 240 m/i (£ 17,800). Spektrumának adatai megfelelnek az említett összetételnek. 4. példa. 11 /J-klór-17a-etinil-l 7/?-hidroxi-ösztr-4-en-3-on Nátriumacetilid folyékony ammóniás oldatát készítjük el oly módon, hogy fémnátriumot (0,47 g) folyékony ammóniában (60 ml) oldunk, és az így nyert nátriumamid folyékony ammóniás oldatán acetilént vezetünk át (3 h). Az oldathoz vas (Ill)-nitrát katalizátort adunk. ll/j-klór-3-metoxi-ösztra-3,5(6)-dien-17-on (0,42 g) éter-tetrahidrofurán (1:1, 40 ml) elegyben készült oldatát (12 óra múlva) hozzáöntjük az előző oldathoz, majd ezután ammóniumkloridot (kb. 2 g) is adunk hozzá. Az ammónia és az oldószerek vákuumban történt elpárologtatasa után, a terméket etilacetátban különítjük el, és tömény sósav (0,3 ml) vízben (10 ml) és metanolban (50 ml) készített oldatával 1 órán át forrás közben kezeljük. Az oldószereket vákuumban elpárologtatjuk, és a maradékot kétszer átkristályosítjuk éteraceton elegyből. lÍ/?-klór-17a-etinil-17/?-hidroxi-ösztr-4-en-3-ont (0,15 g, 33%) kapunk, op. 230—232 C° (215 C°-on változik a kristályforma), [ia]D +64° (c = 0,6 kloroformban). lmax 239 m/i{8 16,500). (Talált: C, 72,1; H, 7,5; Cl, 10,6%). A C2 oH 2 5C10 2 képletnek megfelelő összetétel:C, 72,2; H, 7,6; Cl, 10,7%). 5. példa. I ljő-klór-17^-hidroxi-l 7«-metil-ösztr-4-en-3-on ll/3-klór-3-metoxi-ösztra-3,5(6)-dien-17-on (0,49 g) tetrahidrofurános (14 ml) oldatát hozzácsepegtetjük magnéziumból (0,58 g), metiljodidból (1,5 ml) és éterből (14 ml) készített metilmágnéziumjodid oldathoz. A reakció-elegyet két órát visszacsepegés közben melegítjük, majd ezután telített ammóniumklorid oldatot adunk hozzá. A terméket (0,5 g) éterben különítjük el, és metanolban (35 ml) tömény sósav (0,3 ml) vizes (10 ml) oldatával hidrolizáljuk. A terméket magnéziumszilikáton (100 g) kromatograf áljuk, 5% etilacetátot tartalmazó benzollal eluáljuk. Nyers minőségű U/í-klór-17/3-hidroxi-17a-metil-ösztf-4-en-3-ont kapunk, amely kb. 25% 17-es helyzetben ketoncsoportot tartalmazó anyagot tartalmaz az infravörös spektrum vizsgálata alapján, 6. példa ll/?-klór-17a-etinil-17/?-hidroxi-3-metoxi-ösztra-3,5-dién (XX R=CH;i) II /?-klór-3-metoxi-ösztra-3,5-dien-l 7-on (XIX) (R=CH3) (1,4 g) tetrahidrofurános (80 ml) oldatát hozzáadjuk litium-acetilid oldathoz, amelyet úgy készítünk el, hogy Mtiumalumíniumhidrid (5 g) tetrahidrofurános (250 ml) oldatán acetilént bocsátunk át (5 h). 16 óra múlva az acetilád feleslegét telített káliumnátriumtartarát oldattal elbontjuk, és az oldatot magnéziumszulfát felett megszárítjuk. Az oldószer elpárologtatasa után, a maradékot izopropanol-víz elegyből, majd kevés piridint tartalmazó éter-pétroléter (fp. 40— 60 C°) elegyből kristályosítjuk. ll/?-klór-17a-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
