157475. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,3-dihidro-6,7-benzo-(1,5)-tiazepinek és származékaik előllítására
157475 3 4 ban, toluolban vagy xilolban, célszerűen a reakcióelegy forráspont-hőmérsékletén hajtjuk végre. A reakcióban a (II) általános képletű vegyületek sóit is alkalmazhatjuk. E sók ásványi vagy szerves savakkal, pl. sósavval, kénsavval, brómhidrogénsavval, vagy ecetsavval képezett sók lehetnek. A reakcióban melléktermékként víz és a megfelelő amin, ill. annak sója keletkezik, amelyek ismert módon távolíthatók el. Előnyösen járunk jel úgy, ha a reakciót vízleválasztó alkalmazásával végezzük, amikor a levált víz mennyiségének mérésével a reakció előrehaladását követhetjük. A képződött aminvegyületeket pl. szűréssel vagy extrakcióval választhatjuk el az (I) képletű vegyületektől. Az (I) képletű 2,3-dihidro-6,7-benzo-(l,5)-tiazepineket redukcióval a megfelelő 2,3,4,5-tetrahidro-6,7-benzo-(l,5)-tiazepinekké alakíthatjuk. A redukciót előnyösen komplex fémhidridekkel, mint NaBH/.-del vagy LiAiH4-del végezzük. A NaBH/,-es redukciót éteres közegben végezhetjük. Az (I) általános képletű vegyületeket — ahol R1 és fí 2 jelentése a korábbiakban megadott, R3 és R'1 pedig hidrogénatomot jelent — valamely (III) általános képletű vegyülettel —• ahol Hal jelentése halogénatom, fí3 pedig acil-csoportot tartalmazó 2,3,4,5-tetrahidro-6,7-benzo-(l ,5)-tiazepinekké alakíthatjuk. A reakciót közömbös szerves oldószerben, így pl. alkoholban, benzolban vagy toluolban végezhetjük, célszerűen a reakcióelegy forráspont-hőmérsékletén. Előnyösen savmegkötőszert alkalmazunk. 1. példa Vízleválasztó feltéttel és visszafolyató hűtővel ellátott készülékben 12,5 g (0,1 mol) orto-amino-tiofenol, 24,8 g (0,1 mól) 2-(piperidino-metil)-eiklohexanon és 100 ml xilol elegyét visszafolyatás közben forraljuk. 8 órás forralás után a feltétben 1,6 ml víz vált le. A reakcióelegyet lehűtjük, a piperidin-hidrokloridot (12,0 g) szűréssel eltávolítjuk, és az elegyet vákuumban desztilláljuk. 16,4 g (80%) 2,3-dihidro-3,4--tetrametilén-6,7-benzo-l ,5-tiazepint kapunk, f.p: 220 C/0,4 Hgmm. Elemzés C13 H 15 NS képletre: (M = 231,36) Számított %: C = 71,85 H = 6,96 N = 6,44 S = 14,75 Talált %: 71,98 7,26 6,03 14,32 2. példa Vízleválasztó feltéttel és visszafolyató hűtővel ellátott készülékbe 12,5 g (0,1 mól) orto-amino-tiof enolt, • 24, 3 g (0,1 mól) /S-dimetilamino-etil-p-metoxifenil-keton-hidrokloridot és 250 ml benzolt mérünk be. A szuszpenziót visszafolyatás köziben addig forraljuk, amíg a vízelválasztó feltétben 1,8 ml (0,1 mól) víz gyűlik össze. A reakcióelegyet lehűtjük, a kristályos anyagot szűrjük, és a dimetilamin-hidrokloridot vizes mosással eltávolítjuk. A kapott terméket szárítjuk, majd benzolból á„tkristályösítjuk. 24,3 g (90%) 2,3-dihidro-4-(p-metoxifenil)-6,7-benzo-1,5-tiazepint kapunk, op.: 128—129 C°. Elemzés C16 H 15 NOS.képletre: (M = 269,37) Számított %: C = 71,34 H = 5,62 N = 5,20 S = 11,90 Talált %: - 71,36 5,50 5,18 11,92 3. példa Vízelválasztó feltéttel és visszafolyató hűtővel ellátott készülékbe 12,5 g (0,1 mól) orto-amino-tiofenolt, 21,5 g (0,1 mól) /?-metilamino-etil-p-hidroxifenil-keton-hidrokloridot és 200 ml benzolt mérünk be. A szuszpenziót az elméleti mennyiségű víz leválásáig (1,8 ml) viszszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, a kivált terméket szűrjük, és a metilamin-hidrokloridot vizes mosással eltávolítjuk. A kapott terméket szárítjuk, majd benzolból átkristályosítjuk. 21,5 g (84%) 2,3-dihidro-4-(p-hidroxifenil)-6,7-benzo-l,5-tiazepint kapunk, o.p.: 151—152 C°. Elemzés C15 H 13 NOS képletre: (M = 255,34) Számított %: C = 70,56 H = 5,13 N = 5,49 S = 12,56 Talált %: 70,53 5,37 5,29 12,45 10 18 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Az (I) általános képletű vegyületeket — ahol Rl, R2 , R 3 és Ri jelentése a korábbiakban megadott — kívánt esetben ismert módon sav-addiciós sóikká vágy kvaterner ammóniumszár- 40 mazékaikká alakíthatjuk. A sóképzéshez szervetlen vagy szerves savakat, mint sósavat, kénsavat, brómhidrogénsavat, oxálsavat, ecetsavat vagy p-toluolszulfonsavat alkalmazhatunk. A kvaterner ammóniumvegyületeket előnyösen 45 alkil-, aril- vagy aralkil-halogenidek ill. -szulfátok felhasználásával állítjuk elő. Az (I) általános képletű vegyületeket, azok sóit vagy kvaterner ammónium-TSzármazékait önmagában, vagy más biológiailag hatásos és/ 50 vagy hatásfokozásra alkalmas szerrel/szerekkel együtt, a gyógyszerkészítésben szokásos vivő-és segédanyagok felhasználásával ismert módon^ gyógyszerré alakítjuk. Eljárásunkat az oltalmi kör korlátozása nél- 55 kül az alábbi példákon mutatjuk be. Találmányunk nem vonatkozik a 2,3-dihidro-4-fenil-6,7--benzo-(l,5)-tiazepin és a 2,3-dihidro-4-(4-nitro-fenil)-6,7-benzo-(l,5)-tiazepin előállítására. 2
