157452. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izokinolin-vázas vegyületek előállítására
ä 157452 4 sen a II. általános képletű sav acilezésre alkalmas savszármazékát reagáltatjuk narkotinnal, vagy sójával, így alkalmazhatunk észtert, savhalogenidet, savanhidridet acilezőszerként. Savhalogenidként előnyösen savkloridot alkalmazhatunk piridin vagy alifás amin, előnyösen dietil-, vagy trietilamin, mint savmegkötőszer jelenlétében, vagy savmegkötő-szer nélkül. Oldószerként célszerűen toluolt vagy benzolt alkalmazhatunk. Elvégezhetjük az acilezést savanhidriddel, piridin vagy trietilamin jelenlétében. Különösen jó termelést érhetünk el, ha az acilezést savanhidriddel végezzük el, lúgos-acetonos reakció-közeg jelenlétében. Ez utóbbi módszer előnye, hogy mind a reakciópartnerek, mind a képződött I. általános képletű acilszármazék a reakcióelegyben oldódik. A reakció befejeztével az elegy víztartalmának növelésével az általában vízoldhatatlan acilszármazékok elkülönítése jó kitermelési százalékkal történhet. A találmányunk szerint előállított 8-(3,4,ö-trometoxibenzoil) narkotolin farmakológiai vizsgálata az alábbi eredményt adta: Az LDäo-et Kaerber—Behrens módszerrel [CHABRIER, M. M., GINDICELLI, R.; THILLÍER, J., Am. Pharm. Franc, 261—273 (1950)] állapítottuk meg egereken: per. os : 1600 mg/kg felett i.v. : 165 mg/kg s.c. : 650 mg/kg dózisoknak adódott. 1—5 mg/kg i.V., illetve 10—30 mg/kg per os adás után egér, patkány, nyúl kísérletekben sem a legzésszámban, sem a légzés volumenében lényeges változást nem észlelünk-. CO2 okozta fokozott légzést fenti származék nem gátolta. Az i.v. beadott 10 mg/kg morfin halálos légzésbénító hatását kivédte macskán. Chloraloseval altatott macska vérnyomását a vizsgált származék fokozatosan csökkenti 1—5 mg/kg dózisban i.v. beadva. A vérnyomáscsökkentő hatás annál kifejezettebb volt, minél magasabb volt a kísérleti macska vérnyomás értéke. Normotenziv állatok vérnyomás értékét magasabb adagok (10 mg/kg) csökkentik. A vérnyomáscsökkentő hatás nem vagus-izgalom következtében jön létre, mert az vagus átmetszés, illetve Atropin beadagolás után is megmarad. Az általunk előállított I. általános képletű vegyületek erős Adreno-lyticus hatással rendelkeznek, a bélműködést fokozzák. A légzést fenti adagok nem deprimálják. 0,2 mg/ml Histamin görcsöt a fenti származék 0,5 mg/ml koncentrációban 50%-ban gátolta meg. 0,1 mg/kg Acetylcholin hatását fenti koncentrációban nem befolyásolta. 5 ezrelékes BaCl2 görcsöt fenti koncentrációban 85%-ban gátolta meg. Felületes Pentobanbital-Na narkózisban (55 mg/kg i. p.) macskákon Domjenoz [Arch. Path. Pharmacol, 215., 18—27 (1952)] és Komzett-Rathlin módszerrel [Experientia, 10, 472 (1954)] vizsgálva kifejezetten gátolta a nervus laryngeus superior elektromos izgatásra, illetve a bronchus nyálkahártya mechanikus izgatására kiváltott görcsöket 1—5 mg/kg i. v. történő beadás után. 5 A fenti dózis hatásának erőssége megegyezett a codeinével. Tehát a 8-(3,4,5-trimetoxibenzoil) narkotolin származék kifejezetten köhögéscsillapító hatású vegyületnek mutatkozott. A vegyület a spontán motilitást 200 mg/kg per 10 os adagban gátolta egereken. Aktedron hyper• motilitást 5—10 mg/kg per os adott narkotolin származék 40%-ban gátolta meg abban az esetben, ha aktedronból s. c. 8 mg/kg-ot fecskendeztünk be. Morfin hypermotilitást 5 mg/kg narko-15 tolin származék 35%-ban gátolta meg, ha morfinból i. p. 10 mg/kg-ot adtunk be egereknek. A találmányunk szerint előállított I. 'általános képletű új vegyületeket a gyógyszergyártás ön-20 magában ismert módszereivel a közvetlen gyógyászatban való felhasználásra alkalmas alakba hozva, előnyösen tabletta, drazsé, kapszula, porkeverék vagy oldat, illetve injekciós vagy egyéb kiszerelt készítmény formájában alkalmazhat-25 juk. Tabletta készítéshez segédanyagként felhasználható zselatin, polivinipirrolidon, talkum, magnézium stearát, keményítő, carboximetil-keményítő stb. Drazsé készítés történhet szacharóz illetve cellulóz származékok vagy más ismert 30 anyagok segítségével. Alkalmazhatunk filmbevonatot is. (CARBOWAX, Eudragit E, Szilikonlakkokat.) Kapszula töltéshez előnyösen tiszta zselatin vagy festett zselatin kapszulák alkalmazhatók. Porkeveréket készíthetünk szacharózzal, 35 laktózzal, calciumkarbonattal vagy egyéb e célra alkalmas anyagokkal. A vegyületeket oldat formájában célszerű aszkorbinsav és/vagy citromsav megfelelő töménységű oldatában feloldva hozhatjuk forgalomba. 40 Eljárásunk részleteit a példákban ismertetjük. 1. 1,0 g niarkotolint feloldunk 30 ml absz. benzolban és hozzáadjuk 0,7 g benzoilklorid 5 ml 45 absz. benzolos oldatát. Visszafolyató hűtő alatt vízfürdőn 2 órán át forraljuk az oldatot, majd lehűtés után vákuumban szárazra pároljuk. A szilárd maradékot 20 ml vízben szuszpendáljuk, 25%-os NH4 OH-val pH = 7,0 semlegesítjük. -n A keveréket lenutsoljuk, vízzel ammoniamentesre mossuk és levegőn szárítjuk. 20 ml 80%-os acstonból átkristályosítjuk. 8-benzoil-narkotolint kapunk. Op.: 75—76 C°. 55 2. 1,0 g narkotolint feloldunk 0,46 g p-klórbenzoesavetilészter 10 ml absz. etanolos oldatában. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk vízfürdőn 3 órán át. A forralás befejezése után az oldatot lehűtjük és vákuumban bepárol-60 juk 3—4 ml végső térfogatig. Ekkor a bepárlást megszüntetjük és az oldatot jégszekrényben kristályosodni hagyjuk. A mintegy 5—10 óra múlva kristályokat kiszűrjük és 2X10 ml hideg vízzel mossuk, levegőn szárítjuk. 8-(p-klorbenzoil)har-65 kotolint kapunk. Op.: 121—122 C°. 2
