157452. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izokinolin-vázas vegyületek előállítására
5 157452 6 3. 1,0 g narkotolint 40—45 C°-on feloldunk 30 ml acetonban, majd az oldat pH-ját 8j0-ra állítjuk a narkotolin-Na só kialakítása céljából. Ezután 1,0 g 3,4,5-trimetoxibenzoesavanhidridet adunk hozzá állandó keverés közben. A reakció- 5 elegyhez folyamatosan, erős keverés mellett 10%-os NaOH-t adagolunk a pH 8,0-as értéken való tartása céljából, a reakció befejeződéséig. A művelethez mintegy 1,5—2,0 ml 10%-os NaOH szükséges. A reakció 15—20 percen át folyik, majd a végső pH értéket 7,0-ra állítjuk. Az enyhén sárga acetonos' oldatot 100 g tört jégre öntjük, a kivált fehér, szilárd terméket lenutcsoljuk. 2X10 ml vízzel átmossuk és levegőn szárítjuk. A termék 1,3 g (87,51()/o) 8~(3,4,5-trimetoxibenzoil) narkotolin. Op.: 98—99 C°. Metanolos átcsapással tisztítható. Op.: 99—100 C°. Optikai forgatóképesség; [a]20 D = —83° (c =- 2,0 kloroform). Analíziseredményiak: CsiH-jiOuN Ms: 593.588 Elméleti: C% 62,73; H% 5,26; N% 2,36; 0% 29,65. Talált: C% 62,80; H'% 5,20; N% 2,59; 0% 29,15. 4. 1,0 g narkotolint szuszpendálunk 10 ml absz. benzolban, majd hozzácsepegtetjük 1,17 g 3,5-dimetübenzoilklorid 10 ml absz. benzolos ol-A zselatin és borkősav tartalmú vizes oldattal elkészített granulált anyagot ezek után az alábbi segédanyagokkal homogenizáljuk: Homogenizálás: 0,009 g amylum isolaiű 0,002 g magnesium stearat 0,006 g talcum 0,006 g karfooximetil keményítő. A homogenizált terméket megfelelő formára préseljük kör forgós vagy körhagyó tablettázó géppel. 7. Drazsé készítés narkotolin származékokból 50—100 mg/db hatóanyagtartalmú drazsé esetén: a) Hagyományos culkoribevonat képzésével: Corpus elkészítése: azonos módon történik a tabletta készítéssel (6. pont). Cukorbevonat elkészítése: a kész corpusokra 20%-os cukoroldattal a drazsé készítés ismert módszerével megkívánt vastagságú cukorréteget viszünk fel. datát és 1,37 ml trietilamint. A reakcióelegyet 24 órán át állni hagyjuk szobahőn. Az ezalatt kivált trietilamin. HCl kristályokat' kiszűrjük, benzollal átmossuk és a mosófolyadékot az anyalúghoz Öntjük. Az összegyűjtött benzolos oldatokat vákuumban szárazra pároljuk. A bepárlás során kapott száraz anyagot vízben szuszpendáljuk és 25%-os NH4OH-val a pH-ját 7,0-ra állítjuk. 1 óra elteltével kiszűrjük a fehér, porszerű anyagot, vízzel ammóniamentesre mossuk és levegőn szárítjuk. 8-(3,5-dimetilbenzoil) narkotolint kapunk. Op.: 127 C°. 6. Tabletta készítés narkotolin származékból 50—100 mg/db hatóanyagtartalmú tabletta esetén: b) Gyorsdrazsirozással: Corpus elkészítése: Azonos módon történik a tabletta készítéssel (6. pont). Filmbevonat elkészítése: A kész corpusokra cellulóz származékokból vagy polivinilpirrolidon, Carbowax, Eudragit E, illetve szilikonlakkok segítségével vékony réteget viszünk fel. 8. Kapszula készítés narkotolin származékokból 10—100 mg/db hatóanyagtartalmú kapszula esetén: Automata, félautomata vagy kézi kapszulatöltő berendezéssel 0—1,0% nedvességtartalmú narkotolin származékból betoltunk 10— 100 mg mennyiséget 1,2,3,4,5 illetve 0, 00, 000 jelzésű kapszulákba, melyek tiszta zselatinból vagy festett zselatinból készülhetnek. A kapszulák lezárása bármely alkalmas módszerrel történhet. 9. Porkeverék készítése narkotolin származékokból 5—100 mg hatóanyagtartalmú porkeverék esetén: a) 5—100 mg narkotolin származékot homogenizálunk 200 mg szacharózzal. 10 15 20 25 30 ! r \ * )01 45 50 55 60 C5 5. 1,0 g narkotolint szuszpendálunk 10 ml ace-15 tonban és hozzáadunk 10 ml 5%-os NaOH oldatot. Ezt követően azonnal beleadagolunk 2 ml p-trifluormetil-benzoilkloridot, mialatt a reakcióelegyet kevertetjük és csapvízzel hűtjük. A beadagolást követően élénken kevertetjük a reak-20 cióelegyet még 15 percig, míg a trifluormetil-benzoilklorid szaga eltűnik. Közben — ha- szükséges — 5%-os NaOH adagolással a pH-t 7,5 értékre állítjuk. A 15 perc elteltével kiszűrjük a szilárd narkotolin származékot, mossuk hideg 25 vízzel és alkoholból átkristályosítjuk.. 8-(p-trifluormetilbenzoil) narkotolint kapunk. Op.: 103—104 C°. Előzetes granulálás: Granulálás: 0,05--0,1 g narkotolin származék 0,05 g laktóz 0,02 g amylum solani 0,006 g zselatin 0,001 g borkősav 0,1 g víz 3
