157451. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-aminobenzilpenicillin-készítmények előállítására

157451 3 4 A találmány szerint egy olyan készítményt állítunk elő, amely felhasználható intramuszkulárisan beadagolható vizes szuszpenziók készítésére. A készítmények I. általános képletű szemcsés alfa-aminobenzilpenicillin trihidrátot tartalmaznak, amely képletben Rí, R2 és R3 hidrogénatom, nitrocsoport, di-(rövidszénláncú)-alkilamino, (rövidszénláncú)-alkanoilamino-, (rövidszénláncú)-alkanoiloxi-, vagy (rövidszénláncú)-alkilgyök, idetartoznak az 1—6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú telített alifás gyökök, (rövidszénláncú)-alkoxigyök, szulfamilcsoport, klór-, jód-, bróm- vagy fluoratom, trifluormetilgyök, (rövidszénláncú)-alkiltio-, (rövidszénláncú)-alkilszulfonil-csoport, karbo-(rövidszénláncú)-alkoxigyök, benzil-, fenetil-, cikloheptil-, ciklohexil- vagy ciklopentilgyök. A szemcsés alfa-aminobenzilpenicillin intramuszkulárisan megfelelő nem-ionos hidrofil vagy lipofil felületaktív anyaggal van borítva. Alfa-aminobenzilpenicillin trihidrát előállítására szolgáló eljárást ír le a 3 157 640 sz. USA szabadalmi leírás. A találmányunk tárgya eljárás vízzel oldva, intramuszkuláris adagolásra alkalmas baktériumellenes készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy 100 mesh-nél kisebb szitaméretű szemcsés penicillint egy fiziológiailag megfelelő hidrofil felületaktív anyag és egy ugyancsak fiziológiailag megfelelő lipofil felületaktív anyag szerves oldószeres oldatával keverünk, majd az oldószert lepároljuk, és így olyan szemcsés alfaaminobenzilpenicillint kapunk, amely az említett felületaktív anyagokkal van borítva, és ezt a beborított anyagot úgy porítjuk, hogy az anyagnak legfeljebb 1 súlyszázaléknyi mennyisége lehet 0,074 mm (200 mesh) szemcseméretnél nagyobb. A leírásban és az igénypontokban használt „intramuszkulárisan felhasználható" kifejezés azt jelenti, hogy az anyag intramuszkulárisan injekcióként beadva fiziológiai vonatkozásban alkalmas, azaz nem toxikus és nem ártalmas a beteg számára. Alkalmas, felhasználható nem-ionos lipofil felületaktív anyag a lecitin, zsírsavaknak pl. laurin-, palmitin-, sztearin- vagy oieinsavnak, vagy ezek keverékeinek szorbitokból származó hexitálanhidridekkel történő reakciója során keletkezett észterek, és ezeknek keverékei. Ilyen észterek pl. a Span 40 (szorbitánmonopalmitát) és Span 85 (szorbitántrioleát), az Atlas Chemical Company termékei. Alkalmas felhasználható nem-ionos hidrofil felületaktív szerek az etilénoxid reagáltatásából származó észterek-éterek, zsírsavak és hexitolanhidridek reakcióival előállított észterek-éterek, pl. az Atlas Chemical Company által gyártott Tween 40 (szorbitán monopalmitát polioxialkilénszármazék) vagy Tween 85 (szorbitán trioleát polioxialkilénszármazék). Ezek a felületaktív anyagok a gyakorlati alkalmazásban jól ismertek. Megállapítottuk, hogy a találmány szerinti készítmények könnyen átalakíthatók vizes szuszpenzióvá. A kapott szuszpenziók jellemzői a kiváló folyékonyság, lassú ülepedés, könnyű újraszuszpendálhatcság, és amennyiben intramuszkuláris adagolásra szilikonnal borított ampullákból használjuk fel, a szuszpenzió igen jól kiszívható. Ezenkívül, a találmány szerinti vegyületek az oldás után kiváló stabilitással rendelkeznek, minimális élettartamuk 25 C°-on tartva 14 nap. A találmány szerinti vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy szemcsés alfa-aminobenzilpenicillin trihidrátot, melynek mérete kisebb 0,15 mm (100 mesh)-nél, és előnyösen olyan szemcseméretű, hogy legalább 99 súlyszázaléknyi anyag 0,074 mm-nél kisebb méretű legyen, fiziológiailag megfelelő hidrofil és lipofil felületaktív anyagot tartalmazó anyaggal borítunk be, vagy keverünk össze. Az alkalmazott burkoló oldószer a felületaktív anyagokat inkább valódi oldattá oldja, mint szuszpendálja, és így elősegíti a homogén keveredést az alfa-aminobenzilpenicillin trihidráttal. A találmány szerint alkalmazható megfelelő oldószerek a szakemberek számára ismertek; ilyen pl. a kloroform, metilénklorid, triklóretilén, éter és petroléter. Az alkalmazott felületaktív anyag oldatának mennyisége olyan, hogy az egyenletesen beborítja az alfa-aminobenzilpenicillin szemcséket az oldószer eltávolítása után, azonban nem olyan sok, hogy jelentősen hígítaná az alfa-aminobenzilpenicillin baktériumellenes hatását. Ennek megfelelően a felületaktív anyag oldatát és az alfa-aminobenzilpenicillint olyan arányban keverjük össze, hogy a végső oldószermentes anyag az alfa-aminobenzilpenicillin trihidrát súlyára számítva kb. 1,0—10,0, előnyösen 1,5—6,0 súlyszázalék felületaktív anyagot tartalmazzon. Miután az oldatot és az alfa-aminobenzilpenicillin trihidrátot belsőleg elkevertük, az oldószert eltávolítjuk a keverékből, pl. 24 óráig 40—50 C°-on levegőn szárítva. A beborított szemcsés anyagot, melyről csaknem az egész oldószert eltávolítottuk, úgy porítjuk, hogy annak csak maximálisan 1%-a legyen 0,074 mm-nél nagyobb méretű. A találmány szerinti készítményeket a vizes közeggel való keverés előtt fiziológiailag megfelelő védőanyaggal keverhetjük, amely elősegíti a készített termék sterilitásának megőrzését. Előnyös olyan védőszerek alkalmazása, amelyek elsősorban vizes közegekben hatásosak. Alkalmas felhasználható védőszerek pl. a metil-p-hidroxibenzoát, propil-p-hidroxibenzoát, nátriumbenzoát, vagy ezeknek keverékei. Ezeket az anyagokat porként adjuk a beborított alfa-aminobenzilpenicillinhez, és a kapott keverékeket homogén szilárd szemcsés eleggyé keverjük. Továbbá, mivel a védőanyagok szemcsések, keverhetjük azokat először, az alfa-aminobenzilpenicillin trihidráttal, és a kapott elegyet keverjük a felületaktív anyag oldatával. A végső készítményt ezután az oldószernek a fentiek szerint történő eltávolításával kapjuk. 10 15 20 25 S0 35 40 415 50 55 60 2