157451. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-aminobenzilpenicillin-készítmények előállítására

5 157451 6 A találmány szerinti készítményeket vizes közegekkel szuszpenzióvá keverhetjük, amely állatokba és emberbe intramuszkulárisan adható be. A legcélszerűbb, ha a találmány szerinti készítményeket olyan ampullákban tároljuk, melyeknek belső fala olyan anyagokkal, pl. szilikonpolimerekkel van borítva, amelyek megkönnyítik a készítmények eltávolítását azokból. Az elporított készítményt és a vizet összekeverjük, és a pornak vizes szuszpenziójává rázzuk össze. Á szuszpenzió injekcióstűvel intramuszkulárisan könnyen beadható. Nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti készítmények előállítására szolgáló eljárás aszeptikus körülmények között végzendő, hogy kizárjuk vagy nagy mértékben lecsökkentsük a találmány szerinti vegyületekkel kapcsolatos fertőzések lehetőségét. Nyilvánvaló továbbá, hogy a találmány szerinti készítmények tartalmazhatnak olyan .adalékösszetevőket, amelyek fokozzák a készítmények intramuszkuláris adagolásra való alkalmasságát. Így alkalmazhatók olyan fiziológiailag megfelelő anyagok, melyek elnyomják a színképzést, mint pl. a dodecilgallát, vagy aszkorbinsav (vagy ennek nátriumsója). Továbbá, adhatók még ezekhez a készítményekhez fiziológiailag megfelelő pufferek, pl. nátriumcitrát, nátriumfoszfát, vagy nátriumhexamentafoszfát, valamint más alkotórészek, pl. nátriumacetát, nátriumklorid, metilcellulóz, vagy polivinilpirrolodon is. Alkalmazás során a találmány szerinti készítményeknek hatása különböző tényezőktől függ, beleértve a kezelt személy korát, súlyát, nemét és fizikai állapotát. Rendszerint a gyakorlatban a készítményt a kezelés kezdetén kis dózisokban, majd ezt követően olyan növekvő dózisokban adják, hogy a megfelelő hatásosság jelentősebb mellékhatás nélkm valósuljon meg. Rendesen az aktív alfa-aminobenzilpenicillin trihidrát dózisa 250—500 mg napontként 1—4-szeri adagolásban. Ezeket a változó értékeket a beteg igénye szerint egyenletesen növekvő dózisokban adhatjuk be. 1. példa Alfa-aminobenzilpenicillin trihidrátot vízzel hűtött steril, 0,15 méretű szitával ellátott, 8500/ perc fordulatszámú, 25 kg/ó teljesítményű malomban elporítunk. A 100 mesh lyukméretű szitán átment porított termék kb. 25%-a átmegy a 200 mesh lyukméretű szitán is, és egy steril tartályba kerül. Az alfa-aminobenzilpenicillin trihidrát egy részét 20 mikronnál kisebb szemcséjű anyaggá mikronizáljuk. A porított és a mikronizált alfa-aminobenzilpenicillin trihidrátot összekeverjük úgy, hogy 3 rész mikronizált termék jut 1 rész porított anyagra. Az elegyet egy folyadékadagolásra alkalmas steril kéverőbe öntjük, amelyet használat előtt 16 órával perecetsavval permetezve és etiléndioxid alkalmazásával sterileztünk. Az elegy hozzáadása után a keverőt két percig járatva homogén keveredést érünk el. Négy egyenlő részben az I. táblázatban látható felületaktív anyagok kloroformos oldatát adjuk az alfa-aminobenzilpenicillin trihidrát elegyhez. I. táblázat Az összes felhasznált ampicillin súly%-a Lecitin 2,5 Span 40 1,2 Tween 40 2,0 Minden egyes oldatrészlet hozzáadása után a kapott elegyet összerázzuk, hogy homogén keveréket kapjunk. Minden keverési szakasz után a keverési folyamat közben kialakult nyomást kiegyenlítjük, és a kloroformgőzöket vákuumban eltávolítjuk. Hogy az elpárolgást és a gőzök eltávolítását elősegítsük, a berendezésnek hőt adunk át a falakon keresztül melegvizet cirkuláltatva. A keverék hőmérsékletét 32—33 C°on tartjuk. Miután az egész oldatot hozzáadtuk, összekevertük, és a gőzöket eltávolítottuk, a maradékot kivesszük a keverőből és kiterítjük száradni. A maradékot atmoszferikus kemencében lefedett tálcákra helyezzük, és 6 órán keresztül 43—49C° hőmérsékleten szárítjuk. Hat órás melegítés után a hőt eltávolítjuk, és a tálcák felett 10 órán át levegőt keringtetünk, hogy biztosítsuk a szemcsés alfa-aminobenzilpenicillin trihidráton levő felületaktív anyag teljes száradását. A beborított anyagot levesszük a tálcákról, és újra porítjuk, hogy 0,074 mm méretnél kisebb szemcséket kapjunk. A beborított és porított alfa-aminobenzilpenicillin trihidrátot részletenként 0,074 mm-nél kisebb szemcseméretű steril szemcsés metil-p-hidroxibenzoát, propil-p-hidroxibenzoát és metilcellulóz keverékhez adjuk. A teljes keverési eljárás kb. két óráig tart. A beborított alfa-aminobenzilpenicillin trihidrát és a steril elegy súlyaránya kb. 5:1. Az elegyet ezután aszpektikus körülmények között szilikonnal borított ampullák töltésére használjuk, úgy hogy mindegyik ampulla a következő adagot tartalmazza: II. táblázat 1 dózisú ampulla Alfa-aminobenzilpenicillin trihidrát (0,074 mm) 0,0625 g Alfa-aminobenzilpenicillin trihidrát (miKronizált) 0,1875 g Lecitin 0,006 g Span 40 0,003 g Tween 40 0,005 ml Metil-p-hidroxibenzoát 0,0009 g Propil-p-hidroxibenzoát 0,0001 g Metilcellulóz 0,002 g 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3