157447. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-metil-3-karbonsavamido-kinoxalin-di-N-(1,4)-oxidok előállítására

157447 zett oldatát, ill. vízben oldódó anyagok esetén azok steril vizes oldatait is felhasználhatjuk. E vizes oldatokat szükség esetén szokásos módon pufferolhatjuk, vagy a folyékony hígítószert megfelélő mennyiségű só vagy glükóz hozzáadásával izotoniásra állíthatjuk be. Ezek a vizes oldatok elsősorban intravénás, intramuszkuláris és intraperitoneális injekciók céljaira alkalmazhatók. A steril vizes közegeket ismert módon állíthatjuk elő. A találmány szerint előállított egyes vegyületek hatékonyságát a következő kísérletekben igazoljuk. A vegyületek számozása a példák számaival egyezik meg. Fehér egerekkel végrehajtott kísérletekben az intraperitoneálisan megfertőzött állatokat az alább leírt módon kezeltük. A vegyületeket orálisan, vagy szubkután adtuk be. 1. A megfertőzés előtt 15 perccel, vagy a megfertőzés után 90 perccel az állatoknak egyetlen orális vagy szubkután dózisban 1000, 500, 200, 100, 50, 25, 12,5, ill. 6,25 mg/kg mennyiségű vizsgálandó vegyületet adtunk. 2. A megfertőzés előtt 2 órával, és a megfertőzés után 5 órával az állatoknak két (ill. három) dózisban 6,25, 12,5, 25, 50 ill. 150 mg/lkg mennyiségű vizsgálandó vegyületet adtunk. 3. Az állatoknak a megfertőzés előtt 2 órával, röviddel a megfertőzés előtt, és a megfertőzés után 3, 5 és (vagy) 21 és 29 órával négy dózisban 50 ill. 150 mg/kg mennyiségű vizsgálandó vegyületet adtunk. Fertőzéskeltőként E-coli-t, Klebsiella-t, Staphylococcus aureus-t, Diplococcus pneumoniae-t ill. Streptococcus pyogenes^, Proteus mirabilis-t és Pseudomonas aeruginosa-t alkalmaztunk. Az E. coli C 165 ellen hatékony vegyületeik (pl. 1, 2, 3, 10, 6, és 7. sz. vegyület) ED10o-értáke egyszeri orális vagy szubkután adagolás esetén 5 mg/kg és 100 mg/kg között van. A vegyületek LD50 értéke egéren, egyszeri orális adagolás esetén kb. 400 mg/kg és kb. 1500 mg/kg dózishatárok közé esik. A vegyületek tehát viszonylag nem toxikusak, minthogy a viszonylag keiü 15 20 25 30 35 40 45 vésbbé tolerálható vegyületek hatékonysága nagyobb, s ezért kisebb dózisokban alkalmazhatók. A vegyületek két héten át patkánynak napi kétszeri, 60 mg/lkg-os orális dózisban beadva is jól tolerálhatónak bizonyultak. Patkányok akut . aszeerídikus húgyútfertőzéseinek (Pyelonephritidek) kezeléséhez 7—10 napon át napi 2x15 mg/kg-os dózis alkalmazásával jó eredményeket értünk el, és az állatok a vegyületeket jól tolerálták. A vegyületek az in vitro kísérletekben bakteriosztatikus és baíktericid hatásúaknak bizonyultak. Az új vegyületek in vitro kísérletekben kb. 5y — kb. 50y/ml koncentrációban mycoplazmafertőzések ellen hatékonynak bizonyultak. Fehér egérrel végzett állatkísérletek Vegyü-^ let száma . Orális dózis mg/ikg Fertőzéskeltő Túlélő állatok, % (megfertőzés után 24 órával) 1 lx 6 a 100 lx 50 b 100 4x 50 c 2 lx 25 a 100 1x100 b 100 2x150 c 40 3 lx 25 a 100 1x100 b 100 4x 50 c 60 6 lx 15 a 190 4x 50 . b 90 7 lx 25 a 100 1x150 b 100 8 2x 50 a 100 4x150 b 100 10 lx 12 a 100 lx 50 . b 100 2x150 c 80 12 lx 50 a 100 1x100 b 100 a = E. coli C 165 b = Staphy. aureus 133 c = Pseudomonas aeruginosa Walter In vitro gátló értékek Anyag 1 . 2 3 4 5 6 7 9 10 Minimális gátló koncentráció /ig/ml táptalaj E. coli Proteus sp. Ps. aerug.. Klefos. sp. Staph, aureus Streptoc, py. 10— 25 10—100 10—100 6— 50 10—100 50 20—100 100 10—100 100 10 10—100 10 20 10 20 10—100 100 50—100 10 100 100 150 3 —100 50—100 100 100 10—100 100 100 >100 20—100 „ 100 100 100 10—100 100 100 100 10 100 100 100 100 100 100 >100 100 100 >100 150 100 150 150