157447. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-metil-3-karbonsavamido-kinoxalin-di-N-(1,4)-oxidok előállítására
7 157447 8 Az új 2-mefcil-3-karbonsavamidokinoxalin-di-N-(l,4)-oxidok továbbá (a fent megadott dózishatárdk között) amőbák és ostorosmoszatok (E. histolytica, Trichomonas vaginalis, Lamblia muris) ellen mind in vitro vizsgálatokon, mind in vivo állatkísérletekben (egereken, patkányokon, aranyhörcsögön) hatékonynak bizonyultak. A találmány szerinti új kinoxalin-di-N-(l,4)~ -oxidokhoz hasonló vegyi szerkezetű, kemoterápiás hatású vegyületeket az eddigi irodalom nem ismertetett, csupán legújabban (J. Animal Sei. 27/4, 137, 1968; 28/2, 208, 1969) vált ismeretessé egy olyan, bizonyos fokig rokonszerkezetű kinoxalin-di-N-(l,4)-oxid származék, amely az aromás gyűrűben helyettesítetlen, a heterociklusos gyűrűben pedig csupán a 3-helyzetíben tartalmaz egy —OH=N—NH—COOCH;5 oldalláncot. Ez az irodalomban „Carbadox" néven leírt hatóanyag azonban pl. szubkután beadás esetén igen nehezen reszorbeálható, nagyobb adagok beadása esetén pedig a kísérleti állatiként alkalmazott fehér egeréken a beadás helyén szőrkihullást és neikrózist okozott. Az általunk végzett összehasonlító kísérletek szerint e vegyület LD50 értéke egyszeri orális beadás esetén 1200 mg/kg; a szubkután LD-)0 érték nem volt megállapítható, mert a hatásos adagokban a vegyület szubkután már nem szívódik fel és az említett káros mellékhatások lépnek fel. Az e vegyülettel végzett farmakológiai kísérleteink eredménye szerint Escherichia coli C 165 fertőzéssel szemben 30 mg/kg orális és 60 mg/kg szubkután adag, Staph, aeurus 133 törzzsel történt fertőzéssel szemben pedig mind orális, mind szubkután beadás esetén 100 mg/kg adag biztosítja az állatok 100%-ának legalább 24 órai túlélését. Pseudomonas aeruginosa fertőzéssel szemben orálisan 500 mg/kg adag még nem nyújt védelmet, la szubkután beadás esetén 10 i5 20 25 felszívódó adagoknál védelmet tapasztalhatunk. Ezek az adatok bizonyítják, hogy e vegyület hatásossága Pseudomonas fertőzések esetében meg sem közelíti a találmány szerinti új vegyületekét, a káros mellékhatásofc pedig a könynyebhen leküzdhető fertőzések esetében is erősen gátolják a terápiás adagok alkalmazását. 1. példa: 2 liter, szárazjéggel —10—0 C°-ra hűtött metanolba 380 g (12 mól) metilamint vezetünk, majd keverés közben, —10—0 C°-on 830 ml (10 mól) frissen desztillált diketónt csepegtetünk be, az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd 2 órán át 35 C°-on keverjük. A kapott, acetecetsav-imetilamidot tartalmazó oldathoz részletenként 1360 g (10 mól) benzofuroxánt adunk, majd kb. 30 mól ammóniát vezetünk be, miközben az elegy hőmérsékletét hűtéssel 45 C° alatt tartjuk. A reákcióhő csökkenésekor az elegyet 40—50 C°-ra melegítjük, és 6—-8 órán át utánkeverjük. A termék halványsárga kristályok formájában válik ki. Az elegyet hűtjük, szűrjük, és a kristályokat metanollal mossuk. 1709 g (73,3%) 2-metil-3-karbon-, savamido'-kinoxalin-di-N-(l,4)-oxidot kapunk. A halványsárga kristályos termék dimetilformamid/rnetanolos átoldás után 214 C°-on olvad (bomlás). Hozam: 73,3%. Elemzés CnHn N 3 03 képletre (Mólsúly = = 233) Számított, %: C = 56,7 H = 4,73 N = 18,03 35 Talált, o/„ C = 56,9 H = 4,8 N=17,9 A fent leírtakhoz hasonlóan állíthatjuk elő a következő helyettesítőket tartalmazó (III) képletű hő táblázatban felsorolt R[, R2 és R3/ 40 vegyületeket. Példa Rí R2 R?, Op. C° b = bomKülalak száma lás 2. H -C3 H 7 H 172 halványsárga kristályok 3. H —CH(CH3 ) 2 H 208 b. halványsárga kristályok 4. H —C4H9 H 136 halványsárga kristályok 5. H -C(CH3 ) 3 H 214 b. halványsárga kristályok. 6. H —OH9CH0OH H 209 b. halványsárga kristályok 7. H —OH2 CH 2 ÖCH 3 H 135 halványsárga kristályok 8. H —(CH,)3 QCH 3 H 141 halványsárga kristályok 9. H —CH,CH2 —N NH H 218 b. halványsárga kristályok 10. H —CH3 —CH3 189 halványsárga kristályok 11. H -C2 H 5 —G2H5 162 halványsárga kristályok 12. H —CH2 —CH 2 -O-CH,-CH2 — 231b. halványsárga kristályok 13. H —CH2 —CH 2 -N-CH2 -OH,— 203 b. halványsárga kristályok OH2 CH 2 OH 14. ' 7—Cl —CH2 CH 2 OCH 3 H 183 sárga kristályok 15. 7—CH3 —CH2 CH 2 OCH 3 H 169 rózsaszín kristályok 16. 7 '—OCK, —CH9CH2 OCH 3 H 190 sárga kristályok 17. r 7—CH3 -CH3 H 202 sárga kristályok 18. H -(CH2 ) 3 -N(CH 3 ) 2 H 154 sárga kristályok 4
