157447. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-metil-3-karbonsavamido-kinoxalin-di-N-(1,4)-oxidok előállítására

157447 A találmány szerinti eljárásban aeetecetsavamid kiindulási vegyületként pl. az alábbi anyagokat alkalmazhatjuk: aceiecetsav-metilamid, aeetecetsav-dimetilamid, acetecetsav-etilamid, aceteeetsav-buti'lamid, acetecetsav-ß-hidroxi-eitilamid, acetecetsav-/j-metoxi-etilamid, aceteoetsav-yß-piperazino-etilämid, acetécetsav-N'-'/^hidroxi^eitil-piperazid, és acetecetsav-morfolid. E vegyületeik ismert módon, aminők és diketén reakciójával állíthatók elő. A találmány szerinti eljárásban benzofuroxán kiindulási vegyületként pl. foenzofuroxánt, 5--klór-, 5-metil-, 5-etil-, 5-propil-, 5-butil-, 5--metoxi- vagy 5-etoxi-benzofuroxánt alkalmazhatunk. 1 mól benzofuroxánra számítva 1—1,2 mól acetecetsavamid-származéikot és 1—3 mól ammóniát, ill. 1—3 mól primer amint használunk fel. A találmány szerinti eljárás végrehajtása során gyakorlatilag valamennyi primer amint, előnyösen alifás aminokat alkalmazhatunk. A reakciót különösen előnyösen ammónia jelenlétében hajtjuk végre. Az egyszerűbb feldolgozás és visszanyerés szempontjából ammónián kívül előnyösen rövidszénláncú, alacsony árú, vízoldható aminokat, pl. metilamint, propilamint, n-butilamint vagy ciiklohexilamint használunk fel. A reakciót oldószer, mint pl. alkoholok (előnyösen metanol), acetonitril, dimetilformamid, dimetilszulfoxid, tetrahidrofurán, dioxán, benzol, toluol vagy benzin jelenlétében hajtjuk végre. A reakciót kb. 20 — kb. 100 C°-os, előnyösen 30—60 C°-os hőmérséklettartományban végezzük. A találmány szerinti eljárás gyakorlati megvalósítása során 1—1,2 mól aaetecetsavamid-származékot (adott esetben az amin és diketén reakciójával kapott reakcióelegyet, vagy a közbenső termékként elválasztott acetecetsavamidot) oldószerben, szuszpendáljuk ill. oldjuk, az elegyhez 1 mól benzofuroxánt adunk, és 1—3 mól ammóniát vezetünk be, ill. 1—3 mól primer amint adagolunk a rendszerbe. A reakció exoterm, és a reakcióelegyet adott esetben hűtéssel 30—60 G° hőmérsékleten tartjuk. A reakcióhő csökkenése után az elegyet adott esetben 1—8 órán át, 40—100 C°-ra melegítve utóreagáltatjuk, A reakció kezdetén, a kiindulási anyagok feloldódnak, majd a megfelelő 2-rnetil-3-karbonsavamido4kinoxalin-di-N-(l,4)-oxid kristályosan kiválik. A kristályokat szokásos módon választhatjuk el és tisztíthatjuk. Mint már korábban említettük, a találmány szerint előállítható új vegyületek kemoterápiás hatással rendelkeznek. A vegyületek kemoterápiás hatását mind állatkísérletekben (orális és szubkután alkalmazás) akut baktériumfertőzés esetén, mind in. vitro megvizsgáltuk. A találmány szerint előállítható vegyületek mindkét esetben mind gram-pozitív, mind gram-negatív baktériumokkal szemben igen jó antibakteriális hatást fejtenek ki. A vegyületek mind orálisan, mind parenterálisan alkalmazhatók. Azt találtuk, hogy akut általános fertőzés esetén 5—300 mg/testsúly kg, előnyösen 20— 5 100 mg/testsúly kg dózisok alkalmazásával megfelelő hatást érhetünk el. Egyes esetekben azonban, a fertőzéstől vagy a baktérium fajától, a kísérleti állatok testsúlyától, az alkalmazás módjától, az állat fajától, az állatnak a 10 gyógyszerrel szemben mutatott egyéni érzékenységéitől, továbbá az alkalmazott gyógyszerformától és a beadagolás időpontjától ill. szakaszaitól függően ezektől az értékektől el kell térnünk. így pl. egyes eseteikben a fent mega-15 dott minimális értéknél kisebb mennyiségeket is alkalmazhatunk, más esetekben a felső határt túl kell lépnünk. Ha nagyobb mennyiségű gyógyszert kell beadagolnunk, úgy azt előnyösen naponta több részletben adagoljuk. Az em-2C bergyógyászat területén előreláthatólag ugyanezeket a dózishatárokat alkalmazhatjuk, azonban az eltérő anyagcsereviszonydk miatt a megadottnál kisebb dózismennyiségek is számításba jöhetnek. 25 A kemoterápiás szereket önmagukban, vagy egyéb, gyógyászatilag elviselhető hordozóanyagokkal együtt alkalmazhatjuk. A vegyületeket különböző közömbös hordozóanyagokkal együtt 30 tabletták, kapszulák, hintőporok, permetek, vizes szuszpenziók, injiciálható oldatok, elixirek, szirupok vagy hasonló készítmények formájába hozhatjuk. Hordozóanyagként szilárd hígítóvagy töltőanyagokat, steril vizes közeget, vagy 35 különböző, nem toxikus szerves oldószereket és hasonlókat alkalmazhatunk. Az orális alkalmazásra szánt tablettákat természetesen édesítőanyagok és hasonló szerek felhasználásával is előállíthatjuk. A gyógyászatilag hatásos vegyü-40 45 letet az élőbb felsorolt esetekben az összanyagra számított 0,5—90 súly %-os mennyiségben alkalmazzuk, azaz olyan mennyiségben, amely az adott adagolási formában megfelelő hatást biztosít. Az orális alkalmazásra szánt tabletták egyéb adalékanyagokat, mint nátriumcitrátot, kalciumkarbonatot vagy dikaloiumfoszfátot, továbbá különböző segédanyagokat, mint kemé-50 nyítőt, előnyösen burgonyakeményítőt vagy hasonlókat, és kötőanyagokat, mint polivinilpirrolidont, zselatint és hasonlókat tartalmazhatnak. A tabletta alapanyagához ezen kívül síkosítóanyagokat, mint magnéziumsztearátot, nátri-55 umlaurilszulfátot vagytalkumot is adhatunk. Orális alkalmazásra szánt vizes szuszpenziók és/vagy elixirek előállítása esetén a hatóanyagot különböző ízjavítószerekkel, festékanyagokkal, emulgeálószerefekel és/vagy hígítóanyagok-60 kai, mint vízzel, etanollal, propilénglikollal, glicerinnel vagy hasonlókkal elegyíthetjük. Parenterális alkalmazás esetén a hatóanyag szezám- vagy földimogyoróolajjal, vizes propi-68 lénglikollal vagy N,N-dimetilf ormamiddal képe-2