157436. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a pregnán- és androsztán-sorba tartozó 4,6-diklór delta4,6-szteroidok előállítására
3 157436 4 kinolin, lutidin, anilin, diazabiciklo-nonén, dimetilformamid st'b. alkalmazható. A 6-klór-vegyületből ily módon képezett 6,6,7--triklórvegyületek esetében a hidrogénklorid-lehasítás már a szobahőfokig menő hőmérsékleteken jól végrehajtható. Ez a reakció-út a reakció sima lefolyása és a végtermékként kívánt 4,6-diklór-vegyület jó termelési hányada folytán előnyösebbnek tekinthető. A 4-klór-vegyületekből létrejövő. 4,6,7-triklór-vegyületek esetében azonban a bázissal történő utólagos kezelést visszafolyató hűtő alatti forralással kell lefolytatni. A A 6 -kettőskötés részleges klórozásának és az ezt követően egy klóratom vándorlása közben végbemenő hidrogériklorid-lehasításnak a reakciómenetét a önhelyzetben klórozott vegyületek esetében eddig nem vizsgálták. A reakció ilyen lefolyása azonban nem is volt előrelátható' és meglepőnek tekinthető. Saját kísérleteink szerint pl. N-bróm-szukcinimiddel nem lehet analóg reakciót lefolytatni. A találmány szerinti eljárás kiindulóanyagai-. ként felhasználásra kerülő szteroidok az említettéken kívül tetszőleges egyéb, a felhasználásra kerülő reagensékkel szemben közömbös csoportokat is tartalmazhatnák. Ilyen szempontból közömbös csoportoknak tekintendők pl. az oxo-csoportok, a szabad vagy funkcionálisan módosított hidroxilcsoportok, alkilcsoportok, alkiléncsoportok és halogénatomok (ez utóbbiak abban az esetben, ha nem nyújtanak lehetőséget arra, hogy hidrogénhalögenid lehasadása közben egy konjugált kettőskötés-rendszer alakuljon ki a molekulában). Ezzel szemben az izolált kettőskötések zavarják az említett reakciót, minthogy a klór ezeket is megtámadja. A találmány szerinti eljárás kiindulóanyagaiként előnyösen a csatolt rajz szerinti (III) általános képletnek megfelelő vegyületek kerülhetnek felhasználásra — e képletben R^, R2', X t és X2 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, Y a csatolt rajz szerinti (IV), (V) vagy (VI) rész-képleteknek mégfelelő csoportokat (ezekben R3 hidrogénatomot vagy acilgyököt, R4 pedig hidrogénatomot fluoratomot vagy O^acil-csoportot jelenthet), U hidrogénatomot, rövidszénláncú alkilgyököt, vagy pedig a C17 -szénatomhoz is kapcsolódó -CH2 -csoportot, Z xCH2 vagy / C = 0 csoportot képvisel. A fenti reakciókat követően adott esetben a molekulában kialakítandó 1,2-kettőskötés kialakítása az ilyen célokra ismert módszerekkel történhet. Az ilyen módszerek példáiként a szelénessavval vagy diklór-dicián-ibenzokínonnal való dehidrogénezés említhető. A találmány szerinti eljárással előállítható új 4,6-diklór- A ''^-szteroidok értékes gyógyszerek, emellett kiindulóanyagként is felhasználhatók további értékes gyógyszerek előállítására. Különösen jelentős a pregnán-sorbeli ilyen új diklórvegyületek erős gesztagén hatása, amely S még az igen hatásosnak ismert 6-klór- A4 ' 6 pregnadiének ilyen irányú hatását is felülmúlja. A 4-helyzetbeli klórJhelyettesítŐ ilyen hatásnövelő befolyása igen meglepő, minthogy a 4-klór-prgeszteron ppl. lényegesen gyengébb hatású a 10 progeszteronnál (vö. Chemistry and Industry, 14, 548, 1963.) A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületeknek az erős gesztagén hatású ismert vegyületekét erősen felülmúló hatását az aláb-15 bi táblázat szemlélteti; e táblázatban az új vegyületeket a IV és V jelzésű ismert vegyületekkel hasonlítottuk össze állatkísérletékben orális alkalmazásban mutatott hatásuk szempontjából. A gesztagén hatást a szokásos Claberg-teszt út-^ 20 ján határoztuk meg. Az ovulációgátló hatást nőstény patkányokon vizsgáltuk; a táblázatból látható az az adag, amelynek alkalmazása esetén az állatok 50%-ánál az ovuláció elmarad (ED50 ). 25 Különösen hatásosnak bizonyult az ovulációgátlási próba során az I jelzésű vegyület, amely emellett még azzal is kitűnt, hogy a táblázatban felsorolt többi vegyülettel ellentétben még nagy adagokban is mentes az antiandrogen ha-30 tásoktól. Táblázat. 35 Vegyület Glauberg- Ovulá-teszt ció-gátküszö'b- lás ED5o érték, mg (mg) 40 í. 4,6-diklór-16a-metil-A 4 ' 6 -pregnadien-17a-01-3,20-dion-17-acetát 0,001 0,1—0,3 II. 4,6-diklór-l,2a-meti-45 lén-Zl4' 6 -pregnadien-17a-01-3,20-dian-17-acetát 0,001 0,3—1 III. 4,6-diklór- A 4' 6 -pregna-50 dien-17a-01-3,20--dion-17-acetät 0,003 1—3 IV. 6-klór- A 4' 6 -pregnadien-17ce-01-3,20-dion-55 -17-acetát 0,03 1—3 V. 17a-etinil-Zl 4-ösztren-17^-01-3-on 0,13 60 A találmány szerinti hatóanyagok jó eredménnyel alkalmazhatók többek között a következő nőgyógyászati kóros állapotok gyógykeze. lésére: primer és szekunder amenorrhoea, endometriosis, hypoplasia uteri, funktionális vér-65 zések (glanduláris-cysztiás hyperplasia), sterili-2
