157428. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dibenzo [b,f] tiepin-származékok előállítására
3 157428 4 képlet) a 674 548 számú belga szabadalomban leírt eljárással juthatunk, ahol a 2,11-diklór-10,ll-dí'hidro^dibenzo[!b,f]tiepin előállítása van leírva. Az V általános képletű 10,11-dihidro-dibenzo[b,f]tiepinszármazékok többféle módon állíthatók elő, ismert módszerek alkalmazásával, a megfelelő VIII általános képletű 'ketonokból — ebben a képletben X a fenti jelentésű —. Például VIII általános képletű ketonok átalakíthatók a megfelelő oximokká, majd ezeket cinkkel ecetsavban redukálva a megfelelő acetamido-származékokho'Z juthatunk; ez utóbbiakat azután az V általános képletű termékekké hidrolizáljuk. Ügy is eljárhatunk, hogy a VIII általános képletű ketonokat a megfelelő IX általános képletű formamido-származékokká alakítjuk át formamiddal hangyasav jelenlétében, majd az így kapott IX általános képletű vegyületeket' savas közegben hevítve az V általános képletű termékekké hidrolizáljuk. Ami a VIII általános képletű ketonokat illeti, ezek például a 674 548 számú említett belga szabadalomban leírt, a 2-iklór-ll-oxo-10,ll-dihidro-dibenzo![b,f]tiepin előállítására használt eljárás szerint készíthetők. Az I általános képletű új vegyületek adott esetben megtisztíthatók fizikai módszerekkel (mint a desztillálás, kristályosítás, kromatográfia) vagy kémiai úton (mint a sóképzés, azok kikristáilyosítása, majd elbontásuk lúgos közegben). Ezekben a műveletekben a só anionjának természete közömbös, egyetlen feltétel, hogy a só jól definiált legyen, és könnyen kristályosodjék. A találmány szerint előállított új vegyületek átalakíthatók savakkal addíciós sóikká, továbbá kvaterner ammóniumsóikká., Az addíciós sókhoz úgy juthatunk, hogy az új vegyületeiket megfelelő oldószerben savakkal reagáltatjuk; oldószerékként szerves oldószereket, például alkoholokat, étereket, ketonokat vagy klórozott szénhidrogénéket használunk; a keletkezett só, esetleg koncentrálás után, kiválik az oldatból és szűréssel vagy dekantálással elkülöníthető. A kvaterner ammóniumsóbat az új vegyületeknek észterekkél való reagáltatásával nyerhetjük, adott esetben szerves oldószerben, közönséges hőmérsékleten vagy gyorsabban enyhe melegítéssel. A találmány szerinti új termékeknek, valamint addíciós sóiknak és kvaterner ammóniumsóiknalk értékes farmákodinamikai tulajdonságaik vannak, különösen hatásosak a központi idegrendszerre, mint neuroleptikumok és csillapítószerek; azonkívül hatásosak mint antiszerotoninikumok és hányáscsillapítók. A szokványos próbákban a termékek neuroleptics, csillapító és nyugtató hatást mutattak egereken 5—50 mg/kg perorális adagokban, ' patkányokon 5—20 mg/kg perorális adagokban és kutyákon 0,5—5 mg/kg perorális adagokban. Antiszerotonin hatást mutattak patkányon 1—10 mg/kg perorális adagokban. Hányásgátló hatást mutattak kutyán 0,5—5 mg/lkg perorális adagokban. Gyógyszerként való alkalmazásra az új vegyületeket akár bázis, akár addíciós só vagy kvaterner ammóniumsó alakjában használhatjuk, ha az utóbbiak gyógyászatilag elfogadhatók, azaz az alkalmazott adagokban nincs toxikus hatásuk. Gyógyászatilag elfogadható addíciós sókként megemlíthetjük ásványi savaik sóit (mint a hidrokloridok, szulfátok, nitrátok, foszfátok) vagy szerves savak sóit (mint az acetátok, propionátok, szukcinátok, benzoátok, fumarátok, maleátok, tartarátok, teofillinacetátGk, szalicilátok, fenolftalinátok, metilén-'bisz-) #-oxinaftoátok), továbbá e savak helyettesített származékait. Gyógyászatilag elfogadható kvaterner ammóniumsókként megemlíthetjük szervetlen vagy szerves észterek származékait, mint a klór-, bróm- vagy jódmetilátok, ^ejtilátok, allilátok vagy benzilátok, a metil- vagy etilszulfátok, a benzolszulfonátok vagy e vegyületek helyettesített származékai. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények egy vagy több I általános képletű vegyületet tartalmazhatnak bázis, addíciós só vagy kvaterner ammóniumsó alakjában, tisztán vagy egy hígító vagy burkoló anyag jelenlétében, és perorálisan, parenterálisan vagy rektálisan alkalmazhatók. Orális alkalmazásra szánt szilárd készítmények pasztillák, pilulák, porok vagy granulátumok lehetnek. Ezekben a -Ikészítményekben a hatóanyag egy vagy több iners hígítóval, mint például szacharózzal, tejcukorral vagy keményítővel van keverve. Azonkívül ezek a készítmények egyéb anyagokat is tartalmazhatnak, például csúsztatót, mint a magnéziumsztearát. Perorális alkalmazásra szánt folyadékokként gyógyászatilag elfogadható emulziók, oldatok, szuszpenziók, szirupok ós elixirek használhatók fel, iners hígítókkal, például vízzel vagy paraffinolajjal készítve. Ezek a készítmények is tartalmazhatnak más anyagokat, például nedvesítőszereiket, édesítő anyagokat vagy aromákat. A parenterális alkalmazásra szánt készítmények steril vizes vagy nem vizes oldatok, szuszpenziók vagy emulziók lehetnek. Oldószerként vagy hordozóként propilénglikol, polietilénglikol, növényi olajok, különösen olívaolaj és injektálható szerves észterek, például etiloleát használhatók. Ezek a készítmények is tartalmazhatnak segédanyagokat, nevezetesen nedvesítő-, emulgáló- és diszpergálószereket. A sterilizálást többféle módon hajthatjuk végre, bakteriológiai szűrővel, sterilizáló anyagok hozzáadásával, besugárzással vagy melegítéssel. A készítmények szilárd steril alakban is előállíthatók, és felhasználásikor oldhatók steril vízben vagy más injektálható steril közegben. 10 15 20 25 30 35 40 i5 50 55 60 9
