157409. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 14a,17a-metiléndioxi-pregnán-származékok előállítására

5 157409 8 Hasonló módom egy halogénatom vihető be a 6-helyzetbe oly módon, hogy egy olyan II általános képlatű 14a,17ia-metiil'án)diioxipregnán-származéfcot, melynek képletében R3 hidrogémantomot jelent, egy N-haiogánimiddel, például N-Mór^mkcinimiddel, vagy perklorilfluoriiddal reagáltatunk [J. Am. Ohem. Soc. 81, 5259 (1959) és 77, 3826 (1955); Chem. and Ind. 1959, 1317]. Egy további eljárásváltozat szerint fluoratom vihető be a 6-helyzatbe oly módon, hogy egy II általános képletű olyan 14a,17a-me'tiléndioxipregnán-szárimazékot, amelynek képletében R3, hidrogénatomot jelent, átalakítunk a megfelelő 3-enoljának egy 3-acil-száiimazékává, és ezt ' a S-acil-^szármíazékot például inétriumbórhiidriddel hidrogénezzük, majd a kapott 3-hidroxi-5-dehidro-vegyületet egy N-bróimkaríbonsavamid vagy -imid és hidrogénífluorid keverékével reagáltatjuk [J. Am. Ohem. Soc. 81, 4107 (1959)]. Az így képződött 3-hidiroxi-5--b:róm-6jfluor-szárimazékot oxidációval átalakítjuk a kívánt I képletű 6Hfluor^l4a,il7!a-'metiléndioxipregnánná, amelynek a képletében az 1—2 és 6—7 helyzetek telítettek. Ezt az oxidációt Oppenauer szerint hajthatjuk végre [Organic Reactions 6, 207 (1951); J. Am. Ohem. Soc. 75, 422 és 4377 (1953) és 74, 3309 (1952)]. Az oxidáció milkröbialógiailag is elvégezhető, például egy Flavobacterium dehydrogenans kultúrát felhasználva (Tetrahedron Letters 1960, .21) a szokásos módon. A kiindulási anyagtól és a reaktiókörüliményektől függően a kapott 6-TSZjubsztituált vegyületek a- vagy /^kanfigurációjúak. Savas közegben kezelve egy 6^-korfigurációjú vegyület általában a megfelelő 6a-konfigurációjú vegyületté izoimerizálódik. Olyan I általános képletű pregnán-^származékok, amelyek képletében a 6—7 helyzet telítve van, isment módon átalakíthatók a megfelelő 6-dehidros.zárimazékdkbá, például klóramillal vagy 2,3-diklór-i5,6-idioianióbenzokinonnal. Klóranil hasznalata esetén a reakciót előnyösen 30 és 150 C° között forró oldószerben hajtjuk végre [J. Am. Chem. Soc. 81, 5991 (1959) és 82, 4293 (I960)]. Alkalmas oldószerek például az etanol, tere-butanol, terc.-pentanol, metilacetát, etilaoetát, dioxán, tetrahidrofurán, jégecet, benzol és aceton. 2,3-d,iklór^5,6-dicián-benzokiinoin használata esetén ugyanezek az oldószarek alkalmazhatók; előnyös a reakciót erős sav, például p-toluolszRilfansav jelenlétében végrehalj tani. (Chem. and. Ind. 1962, 211). Olyan I általános képletű pregnán-származékok, amelyek képletében az 1—2 helyzet telítve van, ismert kémiai vagy mikrobiológiai műveletekkel átalakíthatók a megfelelő l^dehidroszármazékaikká. Különösen a 2,3-diklór-5,6-dicián-benzokinon és a szelénoxid alkalmas dehidrogénezőszerek. A 2,3-dIklór-5,6j

diciánHbenzoikiinannal való 1,2-dehidrogénezés ugyanazokban az oldószerekben végezhető, mint a 6,7—dehidrogéneaós klóranillal. Ajiánlatas, hogy egy kevés nitrofenolt adni a reakcióikeverékhez, A reakció 3—48 óra alatt folyik le, az oldószertől és a kiindulási 5 anyagtól függően. Az átalakítást előnyösen az oldat fcorási hőmérsékletén hajtjuk végre (Rroc. Chem. Soc. 1960, 14). Szelénoxid alkalmazása esetén terc.-butamol, 10 etilaoetát és terc.-pentanol bizonyultak a legalkalmasabb oldószereknek. A reakciót meggyorsítjuk kevés jégecet hozzáadásával és előnyösen az oldat forrási hőmérsékletén hajtjuk végre. A reakció 10—48 óra alatt fejeződik be. [J. 15 Am. Chem. Soc. 8,1, 1235 és 5991 (1959)]. A mikrobiológiai 1,2-dehidrogénezés szintén lehetséges megfelelő mikroorganizmusokkal, ilyenek például a Corynöbacterium simplex [J. Am. Chem. Soc. 77, 4148 (195S)], a Bacillus 20 sphaericuts í[Ardh. Biochem. 59, 304 (1955)] és a Fusarium solanii [Helv. Chim. Acta 38, 835 (1953)]. A kiindulási anyagolt hozzáadjuk az alkalmazott mikroorganizmusnak egy alkalmas táptalajon optimális hőmérsékletein erős leve-25 gőzéssel tenyésztett alámerített kultúráj'ához. Ehelyett a fermentáció helyett a mikroorganizmus szuszpenziója pufferolt oldatban is használható. Az átalakulást kromatogiráflailag követjük; és a kiindulási anyag teljes átalakulá-S0 s-a után a fermentációs folyadékot extrahaljuk, például diklórmetáninal. Az olyan I általános képletű pregnán-származékok, amelyek képletében R4 hidrogénato-35 rmot képvisel, átalakítlhatak a megfelelő Ha vagy 11/Müdroxi-vegyületékké, e célra alkalmasnak ismert mikroorganizmusokkal. E tekintetben különösen alkalmasnak bizonyult az Aspergillus ochiraceus [Myooloigia 47, 464 40 (1955)], a Rhizopus nigricans [J. Am. Chem. Soc. 75, 408 (1953)], a Curvularia lunata [J. Am. Chem. Soc. 77, 763 (1955)] és a Cunninghamella blakesleeana [J. Am. Chem. Soc. 75, 5369 (1953)]. A hidroxilozást úgy hajtjuk végre, hogy 45 a kiindulási anyagot Vízben szuszpendálva vagy alkalmas oldíszerben, például acetonlban vagy dimi

etilfoirm,amid:ban, oldva hozzáadjuk a mikrooirganizmus aláimerrbett kultúrájához, amelyet alkalmas táptalajon optimális hőmérsékleten 5" erős levegőztetéssel tenyésztünk. Az átalakulást kromafográfiailag követjük. A kiindulási anyag teljes átalakulása után a fermentációs folyadékot megszűrjük, és a szűredéket, például metilizobutilketonraal extráháljük. 55 Egy olyan I általános képletű preginán-származékba, amelynek képletében R2 hidrogénatomot képvisel, klóratom vihető be a 44ielyzetben, például szulfurMMoriddal vagy izocia-60 nursavkloriddal [Chem. Pharm. Bull. (Toklio) 10, 427 (1962); Bull. Chem. Soc. Japan 33, 25 (I960)]. Egy másik eljárás változata szerint egy olyan I képlentű pregnán-nszármazékot, amelynek 65 képletében Ra hidrogénatomot képvisel, ätala-3