157409. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 14a,17a-metiléndioxi-pregnán-származékok előállítására
157409 melyike különösen alkalmas fenyegető elvetélés, menstruációs kavarok kezelésére és a méhnyálkahártya gyógyítására. Ezenkívül számos ilyen vegyületnek kiváló fogamzásgátló hatása van. A vegyületek számos esetiben feltűnően hosszú védelmet nyújtanak fogamzás ellen. Ennélfogva jól alkalmazhatók hosszantartó hatású fogamzásgátlóként, előnyösen egy ösztrogén vegyülettel kombinálva. Különösen abban az I általános képletű vegyületesoiportban, amelyek képtótéiben R legfeljebb 5 szénatoinos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot, fenol- vagy para-helyzetben szufoszitituált fenilcsoportot vagy meitoxicsoportot jelent, és a többi jel hidrogénatomot képvisel vagy a fenti jelentésű, számos vegyületnek van erős 'menstruációt megelőző és/vagy kiváló fogamzásgátló hatása. A találmány szerinti vegyületek toxieitása igen csekély ; az egereken imagíhattárózott LD50 a legtöbb esetben legalább 1000 img/kg, és gyakran még ennél is sokkal nagyobb.' Az I és II általános képletű 14a,17ía^mettléndiöxipregnán^származékok az analóg vegyületek előállítására ismert módszerek szerint készülhetnék. Az I általános képletű vegyületek előállítására egy III általános képletű 14a,'17a-^dihidroxipregnán-száirmazékot — ebben a képletben R2— Re a fenti jelentésű — egy RCHO általános képletű aldehiddel vagy annak RCH(OR7 ) 2 általános képletű acetátjával reagáltatjuk — ezekben a képletekben R a fenti jelentésű, R7 pedig kevés szénatomos alkilcsoportot jelent. Ennek az eljárásinak egy módosításában valamely III általános képletű 14a,17GHdihidroxipregnán-szársmazékot, amelyben az 1—2 és 6—7 helyzetek telítettek, és R2—Rg a fenti jelentésű, egy (iRiO)3!CH általános képletű o-rtoformiáttal reagáltatunk — ebben a képletben Rí a fenti jelentésű —, és így egy II általános képletű 14a,l 7a-fmetiléndioxipregnán-származékhoz jutunk. Minit a fentiekből nyilvánvaló, a módosított eljárással kapott vegyületben 'Rí és R mindig' azonosaik. A III általános képletű 14a,17iaHdihid:roxipiregnán-származék reakcióját egy RCHO képletű aldehiddel vagy egy (RiO^CH képletű ortoformiáttal szobahőmérsékleten hajtjuk végre katalizátorként erős sav jelenlétében, és ha szükséges, iners szerves feözegiben (Chem. and Ind. 1981, 465). Abban az esetben, ha egy RCHi(QR7) 2 általános képletű acetált alkalmazudk, célszerűnek bizonyult a reakciót 20 és 100 C° között végrehajtani, miközben a reakcióban keletkező kevés szénatomos alkoholt ledesztilláljuk, szükség esetén csökkentett nyomás alatt (Tetrahedron Letters 1961, 448). Előnyös katalizátorok a perklórsav, ip-toluolszulfonsav, kénsav és sósav. Alkalmasak Lewissavak is, mint a bórtrifluoridéterát, vagy sók, mint a rézszulfát vagy cinkklorid [J. Chem. Soc. I960, 2792; J. Org. Obern. 26, 516 (1961)]. Alkalmas oldószerek a halogénezett alkánok, metiilaeeitát, etilacetát, dioxán, tetirahidrofurán, 5 benzol és dimetilfoirmamid. A II általános képletű pregnán-^zármazékok úgy is előállíthatók, hogy önmagában ismert módon egy I általános képletű 14a,17a-metiléndioxipregnánt, amelynek képletében az 1—2 10 és 6—7 helyzetek telítve vannak, egy RÍ OH képletű alkohollal reagáltatunk — ebben a képletben Rx a fenti jelentésű — katalizátor, mint például p-toluolszulifonsav jelenlétéiben. [J. Org. Chem. 18, 1166 (1953)]. Vagy az RxOH 15 képletű alkohol helyett egy (RiO)S |CH ortoformiát alkalmazható, amikor a reakciót erős sav, például sósav vagy p^toluolszulfonsav [Ber. 71, 1766 {1938); J. Org. Chem. 27, 668 (1962)] jelenlétében hajtjuk végre, vagy egy 20 CH^ORi^'CHs képletű diálkoxipropánt, mint például 2,2^dimetoxi-propánt alkalmazhatunk, a reakciót metanol és dimetilf.arm amid elegyeban katalizátorként p-toluólszulfonsav jelenlétében végezve. [J. Org. Cham. 26, 3925 (1961)]. 25 A fent leírt eljárások egyike szerint kapott II általános képletű pregnán-származékok önmagukban ismert módszerekkel, például kis mennyiségű erős sav, mint p-'toluolszulfonsav 30 hatására átalakíthatók a megfelelő I általános képletű pregnán^származékokká :— ebben a képletben az 1—2 és 6—7 helyzetek telítettek. A találmány szerinti eljárás egy imásik válto-35 zata szerint valamely I vagy II általános képletű l4ö,Í7GHmetilénd(ioxip:regnánt — ebben a képletben az Ra—>Re jeleknek legalább az egyike hidrogénatomot képvisel és/vagy a képletekben esetleges kettőskötésként jelzett kö-40 téseknek legalább az egyike telített, — átalakítunk egy másiik I vagy II -képletű származékká Oly módon, hogy a 4, 6, 11, 15 vagy 16 helyzetben levő hidro'génatomok közül legalább egyet megfelelő szuibsztituénssel helyet-45 'esítünk és/vagy a jelzett helyzeteknek legalább egyikében kettőskötést létesítünk az ana-, lóg átalakítások önmagában ismert módján. Abban az esetiben, ha az I és II általános képletben R alkoxicsoportot képvisel, ezeket az át-50 alakításokat nem szabad savas körülmények között végrehajtani, mert különben a 14a,17<x-metiléndioxihíd elbomlik. Olyan II általános képletű 14a,17a-metilén-55 dioxipregnán-származékba, amelynek képletében a 6-helyzetben nics -szühsztitüems, egy 6--metilcsoport vezethető be oly módon, hogy a vegyületet (vagy a megfelelő 3-enoljának egy 3-acilszármazékát) egy Vilsmeier—Haack-rea-60 genissel átalakítjuk a megfelelő 6-formilszármazékká. A 6-metdl-14a,17:a-metiléndioxipregnánt, amelynek képletében az 1—2 és 6—7 helyzetek telítettek, ekkor ennek a 6-formil-származéknak a katalitikus redukciójával kapjuk (Tet-65 rahedron Suppl. 1966 (7),. 325). 1
