157405. lajstromszámú szabadalom • Eljárás diazacikloalkano [2,1-a]-izoindol származékok előállítására
157405 Eljárásunk másuk foganatosítási módja szerint az (le) képletű vegyületebet a (X) képletű vegyületekiből a megfelelő (XI) képletű fenilorgainofémvegyületekbel történő reagáltatással állíthatjuk elő. A reakciót általában inert oldó- 5 szer jelenlétében, szobahőmérséklet és az oldószer visszafolyatási hőmérséklete közötti hőfokon hajtjuk végre. Oldószerként előnyösen pl. benzolt, toluolt, xilolt, éterit, dioxiánt, tetrahidrofuránt és hasonló oldószereket vagy ezek ele- 10 gyeit alkalmazhatjuk. (XI) képletű vegyület- . ként előnyösen pl. fenilmagnéziumjodidat, 3--(trifikior,metil)-fenil^mia;gnéziumlbromidot, fenilmagnéziurnkkfflidat, fenillitiumot és hasonlakat alkalmazhatunk. 15 A (X) képletű vegyületek új anyagok, melyeket a (VIII) képletű •vegyületek oxidálószerrel (pl. dietilazodikarboxilát) való kezelésével állíthatunk elő. A reakciót általában inert szerves 20 oldószer jelenlétéiben végezzük el. Oldószerként előnyösen pl. kloroformot, szénhidrogéneket, pl. benzolt, étereket és .hasoniákat alkalmazhatunk. A reakciót előnyösen 0—100 C°^on, különösen előnyösen a reákciáelegy forráspontján, 25 célszerűen visszaf olyatás mellett végezhetjük el. A kívánt reakció-termék elválasztását ismert módszerekkel hajithatjuk végre. A találmányunk tárgyát képező eljárás to- yo vábfoi foganatosítási módja szerint az (I) képletű végtermékeket valamely l-íenil-2-aminoalküizoiindolm-származék oxidációjával, a 4. képletsárban feltüntetett reakció-sóma szerint állíthatjuk elő (a képletekben B, R,, R2-, R 3 és 35 R4 jelentése a fent megadott és X jelentése halogénatom, előnyösen klóratom, jódatom vagy brómatam vagy hasonló lehasítható csoport, pl. meziloxi-, tozliloxi-csoport vagy más hasonló csoport). 40 Az oxidációt valamely oxidálószerrel (pl. gáz alakú oxigénnel vagy kémiai oxidálószerekkel, mint krómtrioxiddal ecetsavban vagy hasonlókkal) végezhetjük el. 45 A reakciót előnyösen szerves oldószer jelenlétében hajthatjuk végre. Oldószerként pl. szénhidrogéneket (így benzolt, toluolt vagy hasonlókat), alkánkiaribonsavakat (pl. ecetsavat, propionsavat stb.) étereket, alkoholokat, dimetilform- 50 amiidot és hasonló oldószereket alkalmazhatunk. Előnyösen szobahőmérsékleten vagy magasabb hőfokon, célszerűen 20 C° és 100 C° között dolgozhatunk. Az l-íenil-2-aminoalkil-izoindolinokat az (V) képletű diolokiból az 55 (Via) képletű diésztereken keresztül állítjuk elő. A diésztereket szokásos észterezési módszerekkel pl. a diol szokásos észterezőszerekkél, mint halogénsavakkal és halogenidekkel, pl. foszforhalogenidekkel, tioinilhalogenidekkel, tozilhalo- gp genádekkel és hasonlókkal történő kezelésével állítjuk elő. Az (Va) képletű diésztereket valamely (XII) képletű diaminnal történő kondenzációval alakíthatjuk a (XIII) képletű 1-fenil-2--aminoalkilliizoilndoMnokiká. 35 A reakciót általában oly módon végezzük el, hogy az (Va)képlétű ddésatert szobahőmérsékleten a diaminhoz adjuk. A diaimiint előnyösen nagy moláris feleslegben alkalmazzuk. A reakciót azonban szobahőmérséklet felett vagy alatt is elvégezhetjük, gyakorlati okok miatt azonban előnyösen 0 C° és 100 C° közötti hőmérsékletein dolgozunk. A reakciót előnyösen szerves oldószer (pl. benzol, metilénklorid, éter, teltrahidrofuirán és hasonlók) jelenlétében hajtjuk végre. Amennyiben az alkákniazott körül-, menyek mellett mindkét reakció-komponens folyékony, oldószer nélkül is dolgozhatunk. Az (I) és (II) képletű vegyületek és gyógyászati szempontból alkalmas sóik psziehostimuláns hatásúak. A vegyületek állatokon, pl. egereken orális beadagoláskor hosszantartó közvetlen stimuláló hatást fejtenek ki. A pszichostimuláns hatást vizsgáló teszteken az alábbi (I) és (II) képletű vegyületek különösen aktívnak bizonyultak : 2-(2-ibenzoiifenil)-2-imi idazolin; 5-.(4^klcr-fenil)-H2,3^dihidro-5-ihidroxi-5H-imidazo(2, l^a)-)izoindol; 2,3Hdihlid!ro-5^hidroxi-5-!(4-l metoxifenil)-5H--imidazo(2,l-a)-áaoindol; 2,3,4,5-tetrahidiro-7-hidroxi-7-fenil-7H-diazepino-<(2,l-ia)-dzoiindol; 2,3-dihidro-i5-metoxl i-5-fenil-5H-imidazo(2,l-a)-izoindol. Az (I) és (II) képletű vegyületek tehát • pszichostimulánsként alkalmazhatók depressziók kezelésére pl. egyszerű depressziók vagy krónikus idegkimerültség esetében. Az (Id) és (II) képletű vegyületek ezenkívül analgetikumként is felhasználhatók. E vegyületek továbbá gyulladásgátló, antiödémás és izomrelaxáns hatással is 'rendelkeznek, így pl. a 2--(2^benzoilfen:il)-2-im|idazoIin az analgetikus hatás standardtesztje szerint kifejezett aktivitást mutat. Az {Id) és (II) képletű vegyületek továbbá étvágycsökkentő szerként is hatásosak és ezenkívül cardiovasculáris tulajdonságokkal is rendelkeznek. A (II) képletű vegyületek továbbá hatásos fusngíieid anyagok. Azt találtuk például, hogy e termékek in vitro Candida albicoas, Microsporum audouini és Trichophyton mentagrophytes ellen hatásosak. A terméket tehát a fenti organizmusok által előidézett patogén betegségek kezelésére is alkalmazhatjuk. A termékek pl. fertőző gombás megbetegedések, mint Moniliasis és Derrnato'mycosis kezelésére használhatók. A gombás betegségek kezeléséhez az (I) képletű vegyületeket vagy gyógyászatiilag alkalmas sóikat szokásos hordozóanyagokkal alkalmazhatjuk. Az új végtermékek többsége fehér, szagtalan, 200 C° körül olvadó kristályos anyag. A termiékek bázikus tulajdonságokkal' rendelkeznek és könnyen savaddiciós sóik alakjában állíthatók elő. A sók jellegzetes fehér, szagtalan, víz-4
