157402. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-halogén-9 béta, 10 alfa-sztereoidok előállítására
157402 4 B-ibirom-dTa-metil-g^ilOa-pregaiia-e.ß-dien-a^O--dion, 6-toróm-!l 7ia-meti]l-9i/?, lOa-pregna^l ,4,ö-tóén-3,.20-dion,' 6/?-iklór-il 7BC-m.etil-9.j8,10aHpregn-4^én-3,20-dion, 6a-(klór-r7:Ct-etíl-9y3J10iaHpregn-4Jén-3 ! 20-dioin, B/ 34slár-.17a-etil-9./?,l'0^pregna-l,4-dién-3,20--dion, 6-klóa:-fl7a-etü-9yS> 10a-í)iregna-4',6-diÉn-3,20--dion, 6-ldÓ!tJ7a-atil-9^10«-J PíTegMa-l,4,6-trién.-3,20--dion, 6a-f luor-17a-etil-9/?, 10.a->pregn-44§n-3,2Q-dion, 6j8-ifliuOT-il7a-ettl-9^) lOa-pTegn-4-!éin-3,20-dioTi, 6-fluor-=l 7a-etil-9^,l 0ia-pregna-4,6Hdién-3,20--dion, 6-fluOT-l Ta-^ä\-9ißil Oa-pregna-1,4,6-trién-3,20--dion, 6-ibróm-17,a-^etil^9/ ö,l i 0a-j pregn-4-én-3,20-'dioin, 64>róm-17a-etil-9/J,lOa-pregna-4,6--dién-3,20-nüan, 6-hrám-d 7a-etil j 9;/3, 1 Oa-pregna-il ,4,6-trién-3,20-^dion, 3-etioxi-6^klór-17.a-€netil-9^,l'0.a-.preg.na-3,5-dién-20-on, 3JacetoXi-i6-4siár^l 7a-metü-9/yOa-pregna-i3,5--dién-20-on, 3-acetoxi-6^klóir-17a-mBtil-9/ ő,10:a^preg!na-2,4,6--triién-20-on, 3-aoetoxi-6-f luor-17iGHmetil-9./?, 1 OeHpregna-2,4,6--trién-n20-.on, 3-iacetoxi-<6-fluor-(17a-metil-9J S,10ia-pregna-3,5--dién^O-on. Az (I) általános képletű 64iatagén-9/3,10a-szteroidok a narmálsor megfelelő 6-fhalogén-szteroiäjainak készítésénél ismert módszerekkel állíthatóik ellő. A találmányiunk tárgyát képező eljárás egyik előnyös foganatosítáisi módja szerint kimdulási anyagként valamely (II) általános képletű 9ß,'10a-sztaroidk>t alkalmazunk (mely képletben R jelentése 3-keto-4-dehidro-, 3-keto-4,6-!bisz-dehidro- vagy 3-OR3-3,;5Hbisz-dehidiro j rands2e!r, melyben OR 3 jelentése észterezett vagy étarezett hidroxi-icsopart és R2 jelentése a fent megadott) és e szteroidot a inormálsar szteroidjainál ismert módszerekkel a 6-helyzetben halogénezzük és a kapott 6-nalogén-vegyületet kívánt esetben további eljárási lépésekben az 1- és/ vagy " 6-helyzetiben dehidrogénezzük vagy 3-enoléteriré vagy 3-enolésztarré alakítjuk. A ( II) általános képletű vegyületek halogéneziését pl. az alábbi, ömimaguikban ismert módszerek Valamelyikével hajthatjuk végre: a> Valamely (Ha) általános képletű 3-keto-4--dehidiro-9/?,10QHSZte!roidat (ahol R2 jelentése a fent megadott) valamely halogénezőszerrel, pl. Valamely N-halogénimiddel (mint •N-lhróm-szul kcinimiddel) vagy halogénnel (pl. "elemi torommal) a 6-helyzetben halogénezhetünk (lásd: J. Am. Chem. Soe. 72, 4534 [1950]). b) Valamely (IIb) általános képletű 9/?,10a-3,!5-bisz-de;hid!PO-3~enoiészter- (vagy 3-anoléter)-szteraid (mely képletben OR8 jelentése észterezett vagy éterezett hidroxi-csoport, előnyösen a fentiekben definiált aciloxi- vagy alkiloxi-cs'opoirt, és R2 jelentése a fent megadott) klórnál vagy brómmial (J. Am. Chem. Soe. 82, 1230 5 [I960]), vagy valamely N-4halogén:kniddel (J. Am. Chem. Soe. 82, 1230 [I960]; 77, 3827 [1955]) vagy peirklorilfluarMdal (J. Am. Chem. Soe. 8.1, 5259 [1959]; Chem. and Ind. 1959, 1317) történő 'reagáltatással a 6-helyzetben halogénezhető. 10 Ez a módszer különösen a 6-fluor- (klór- vagy bróm^/^lOa-keto-zd^szteroid'ok előállítására alkalmas. A 6-fluoír~,száirmazékok előnyösen oly módon állíthatók elő, hogy valamely (IIb) képletű ve-55 gyületet célszerűen dioxán-Jvíz vagy aoetoin-alkohol elegyben alkáliacetát jelenlétélben per*fclorilfluoriddal reagáltatunk. A fluorozás során a &ß- és 6a-fluoir-izomerek keveréke képződik, mely túlnyomórészt az utób-20 bi izomert tartalmazza. A két izomer pl. kromatorváfiás úton és/vagy frakcionált kristályosítás segítségével választható el egymástól. Az a-izooner kívánt esetben hidrogénhaloganides izoimeirizálással (pl. hidiro'génkloriddal vagy hid-25 rogénbromiddal ecetsavban, kloroformban, etanolban vagy dioxánban) a stabilabb ^-izomerré alakítható. A 6-tklór-szánmazélkok előnyösen oly módon állíthatók elő, hogy valamely (IIb) képletű ve-30 gyületet klórazószeiirel (pl. klór, N-klár-acetamid vagy N-klór-szukeinimdd) kezelünk. A 6a- és 6/Mtlár-dzornerek elegye kromatográfiás úton és/vagy frakcionált kristályosítással szétválasztható. A 6a-izomerek izomerizálással a fentiek -35 ben ismertetett módszer segítségével a 6/?-izomerekké alakíthatók. A 6^bróm-szárm,azékok előnyösen a 6-klór-származétaok előállításával analóg módon ké-40 szíthetők. A kapott izoimer-keveirékelk szétválasztása és a öa-'brónnszármazókoik Qß-hramr-iszármazékokká történő izomerizálása szintén a fentiékkel analóg módon Végezhető el. c) Valamely (lie) általános képletű <äß,Wa-4fi-45 -bisz-dehidro-sztsroiid (mely képletben R2 jelentése a fent megadott) kramilkloriddal való rea, gáltatással (lásd pl.: 3.076.823 sz. USA-szabadalom), majd a képződő 7-4hidroxi-vegyületiből történő vízlehasítássail a kívánt 6-halogén-szár-5Q mazéklká alakítható. A fenti i(IIc) képletű vegyületek és a krom.il ikloirid reakcióját célszerűen vízmentes oldószerekben, pl. kloroformban vagy széntetrakloridban hajtjuk végre. A képződő 6-klór-7-55 -hidroxi-származék dehidratálasát pl. savas közegben (pl. hidrogénklariddal vagy hidrogénbromiddal ecetsavban, .aoetomban, metanolban, dioxánban vagy tetrahidrofurániban) hajthatjuk váare.. 60 d) A (IIc) általános képletű vegyületek 6--helyzetben oly módon is halogénezhetők, hogy azokat előbb valamely persavval (pl. perftálsavval) valamely (líd) általános képletű 9/?,10a-4Hde!hidro-6,7-epoxi-iszteroiddá alakítjuk (mely 65 képletben R 2 jelentése a fent megadott) és a
