157402. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-halogén-9 béta, 10 alfa-sztereoidok előállítására
157402 kapott ©poxisztaroidot fluor-, klór- vagy brómhidrogénnel kezeljük !(Ohem. Bisr. 94, 1225 [1961]) és a képződő reakció-termékből vizet hasítunk le. A (líd) általános képletű epoxi-vegyületek a fent isimertetett 6-klór-74ridroxi-vegyületek'ből is előállíthatók lúgos kezeléssel. A kapott ßj-telitett-e^halogen-veigyületekben a zl6-kettőskötés pl. az alábbi módszereikkel alakítható ki: e) Valamely kapott (ia) általános képletű 6-halogén^9;/UOa-3-keto-4Klehidro-sztaroid (mely képletben Hál és R2 jelentése a fent megadott) pl. valamely helyettesített benziokinoinnal, pl. kláranillal i(J. Am. Oham. SQC. 82, 4293 [I960] 81, 5951 [1959]) vagy 2,3-di!klór-5,6-diciano!beinzokinonnal vagy miangámdioxiddál (J- Am. Chem. Soc. 75, 5932 [1953]) a 6,7^helyZiethen dehidrogénezhető. f) Valamely kapott (Ib) képletű 6-haloglén-9/íyl0an3,í5-bisz-deMdro-3-enöléiteirszteraid (mely képletben OR 4 jelentése étarezett hidroxi-esoport, különösein a fentiekben definiált 3-al!koxi-csoport, míg R2 és Hal jelentése a fent megadott) 2,3Hdiklór-5,6-dieianoíbenzoikinonnal vagy mangáindioxiddal történő raagáltatással a megfelelő 6jhálogén-9'/?,10«-4,6Jbisz^dBhidr'0-3-ketonná alakítható. A kapott 6-halo@én-vegyületekben a /^-kettőskötés pl. az alábbi módszerek segítségével alakítható ki: g) Valamely kapott (la), ill. (Ic) általános képletű 6-halogén-9/?,10ia-i3-keto-4-delhidro- vagy -4,i6Hbisz-dehidro-iSzitaroid pl. mikrobiológiai úton vagy dehidrálószerekkeil, pl. jódpsntöxiddal, perjódsavval vagy szeléndioxiddal (J. Am. Chem. Soc. 81, 1235; 5951 [1959]), 2,3-diklór-5,6-dicianobenzokmonnal (Proc. Chem. Soc. I960,14/m ólomtetraaeetáttal (J. Am. Cbem. Soc. 77, 661 [1955]) vagy kloram'lal (J. Am. Chem. Soc. 82, 4293 [1960]) az 1,2-ihelyzetben dehidrogénezhetők. A zJ4-telítetlen vegyületek 2,3-diikló;r-5,6--dicianonbenzakinonnal vagy klóranillal közvetlenül az l,4,:6-trisz-dehidro-származékokk[á alakíthatók. A 3-keto-4-dehidro-rendszer enoléterezéise, valamint a 3-keteH4-dehidro- és a 3-keto~4,6--bisz^dehidro-rendszer enölészterezése a normálsor szteroidjainak kémiájiából ismert módszerekkel hajtható végre. A kapott 64ialogén~9/?,10ia-3Hketo-4-deíhidro-sztaroidok enoléterezése a 3^alíkoxi-3,5-*isz-dehidronrendszar bevitele céljából pl. a következőképpen történhet: h) A-kapott 3-keto-4-dehidirio-szteiro!Ídot katalizátor (pl. p-toluol^szulfonsav) jelenlétében valamely alkohollal (pl. metanol, etanol, • ibenzilalkohol), vagy katalizátor jelenlétében valamely o'rtohangyasavészterrel (pl. artohangyasavetilésztarrel és sósavval) vagy katalizátor (pl. p-tolual-szulfonsav) jelenlétéiben nietanol-dimetilformaimidban valamely dialkox'ipiropánmal (pl. dimetoxipropánnal) reagáltatjuk. A 3-keto-4-dehidro- és 3^keto-4,6-bisz-dehidro-9,ß, lO'a-szteroidok eno'lészterezését pl. valamely acálezőszerrel katalizátor jelenlétében (pl. izopropenilacetáttal p-taluol-szulf ons av jelsiíláté-5 ben) hajthatjuk végire. A (II) általános képletű kiindulási anyagok — amennyiben nem isimért vegyületekről van szó — önmagukiban ismert módszerekkel állíthatóik elő. 10 A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható (I) általános képletű 6-halogén-9/J,10a-szteroidoik hoiranoínhatással iPendelkeanek. E ve. gyületelk a normálsor megfellelő szteroidjaival szemben in vivo másképpen bomlanak el és 15 nem a test azonos harmoinraktiárakba jutnak. Az (I) képletű vegyületek ezáltal specifikusabb hioirmoinhatásokat fejtenek ki (pl. progesztatív tulajdonságok vagy fogamzásgátló hatás). A találmányunk szerinti eljárással előállítható ve-20 gyületek továbbá a gonadotropiin4iiáztartást befolyásolj.ák. Az (I) képletű vegyületek a gyógyászatban a hatóanyagot és enterális vagy pareinterális felhasználásra alkalmas, szerves vagy szervetlen 25 inert hordozóanyagot tartalmazó készítményeit formájában alkalmazhatók. A készítmények 2— 50 mg-os dózisegységefcben használhatók. Hordozóanyagként pl. víz, zselatin, tejcukor, keményítő, miagnéziumsztearát, talkum, növényi ola-30 jdk, gumi, polialkiüéngliikoloik, vazelin, stb. alkalmazhatok. A készítmények szilárd (pl. tabletta, drazsé, kúp, kapszula) vagy folyékony (pl.oldat, szuszpenzió, emulzió) formában készíthetők ki. A készítmények adott esetiben siteri-35 lezhetők és/vagy segédanyagokat (pl. koinzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeá'lószerek, az ozmózisnyomás változását előidéző sók vagy pufferek) is tartalmazhatnak. Eljárásunk továibbi részleteit a példákban is-40 mertetjük anélkül, hogy találmányuínkat a példákra korlátoznánk. 45 1. példa: 20,0 g 3-acetoxi-17«Hmetil-9/?,10Gf-pregna-3,5--dién-20-om 300 ml abszolút éterrel képezett oldatát keverés köziben 40 g káliuma cetát, 700 ml ecetsav és 120 ml víz oldatához adjuk. Az ele-50 gye t 0—5 C°^ra hűtjük, majd hűtés és keverés 'közben 3,5 g klórnak 120 ml ecetsavval képezett oldatát csepegtetjük hozzá. Az elegyet 10 percen, át 0 C°-on keverjük, majd vízbe öntjük és éterrel extraháljiuk. Az éteres extr aktok at 55 nátiriumhiidrogénkarboinát oldattal és vízzel semlegesre mossuk, majd nátriumszulfát felett száritjuk. Az 'oldószer ledesztillálása után 6/í-klór-17a-meitil-9/?,l 0ia-piregn-4-én-3,20-<diont kapunk, melyet aoeiton4zopropiléter elegyből átkristályo-60 sítunk. UV^aibszorpció: f'235 =15.500. Op.: 147— 148 C° (a)25 D = — 86° (dioxán). A kiindulási anyagként felhasznált -3-acetoxi-17iGHmetil-9;/?,10a-pregn;a^3,5^diién-20-HOin a kö-65 vetkezaképpen állítható elő: 3
