157397. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiepin-származékok előállítására

157397 5 6 igy talkummal vagy magnéziumsztearáttal és adott esetben stabilizátorakkal, így nátriummetabiszulifittal (iNaaSaOö) vagy aszkoíbiinsavval keverve tartalmazzák. A lágy kapszulákban a hatóanyag előnyösen valamilyen alkalmas folyadékban, így folyékony polietilénglifcolokban oldva vagy szuszpendálva van, mimellett ezekhez éppúgy hozzáadhatunk különféle stabilizátorokat. Rektáiiis alkalmazásra adagolási egységek formájában kiszerelt gyógyszerkészítményként pl. a kúpok jönnék tekintetbe, ezek a hatóanyagnak vagy alkalmas sójának valamilyen zsíralapanyaggal készült kombinációjából állnak. Szóba jönnek még a zselatin végíbélkapszulák is, melyek a hatóanyagot vagy alkalmas sóját polietilénglikolokkal kombinálva tartalmazzák. A prentenális, főleg intramuszikuláris alkalmazásra készített ampullák a hatóanyagot előnyösen valamilyen vízoldható sójának vizes oldata formájában tartalmazzák. Az oldat koncentrációja előnyösen 0,0'—5% és adott esetben még alkalmas stabilizálósze'reket és puifferanyagokat is tartalmaz. A következő előiratok a tabletták és a drazsék készítését közelebbről megmagyarázzak: a) 250 g 2-klór^l!l^(4-metil-l-piperazinil)-lO^ll-idilhidrcHdibenzotb^fjtiepin^lO-ol-metán-szulfonátot 175,80 g laktózzal és 169,70 g burgonyakeményítővel összekeverünk és a keveréket 10 g sztearinsav alkoholos oldatával megnedvesítjük, majd szitán át granuláljuk. Szárítás után hozzákeverünk. 160 g burgonyakeményítőt, 200 g talkumot, 2,50 g magnéziumsztearátot és 32 g kolloid sziliciumdioxidot. A keverékből 10 000 tablettát préselünk, ezek súlya egyenként 100 mg és egyenként 25 mg hatóanyagot tartalmaznak. A tablettákat kívánt esetben osztó-rovátkákkal láthatjuk el a finomabb adagolás céljából. b) 250 g 2-klór-ll-(4-metil-l-piperazinil)-10,ll-dimdro-dibenzo[b,f]tiepinl0-01-metánszulfonátból, 175,90 g laktózból és 10 g sztearinsav alkoholos oldatából granulátumot készítünk. Ehhez szárítás után hozzákeverünk 56,60 g kolloid sziliciumdioxidot, 165 g talkumot, 20 g burgonyakeményítőt és 2,50 g magnéziumsztearátot. A keverékből 10 000 drazsémagot préselünk, ezeket 502,28 g kristályos szaccharózból, 6 g sellakból, 10 g arabgumiból, 0,22 g színezékanyagból és 1,5 g titándioxidból készített tömény sziruppal vonjuk be és szárítjuk. A kapott drazsék súlya egyenként 120 mg és azok 25 mg hatóanyagot tartalmaznak. A következő példák közelebbről megmagyarázzák az I. általános képletű új vegyületek és az eddig le nem írt közbenső termékek előállítását, de a találmány terjedelmét semmiképp sem korlátozzák. A hőmérsékleti adatokat Celsiusfokokban adjuk meg. 1. Példa 17,0 g 11-(4-metil-l-piperazinil)-dibenzo[b,f] tiepin-10(llH)-ont feloldunk 60 ml abszolút tetrahidr of uránban és ezt az oldatot 15 perc leforgása alatt 10—20°-on hozzácsepegtetjük 4,0 g lítiumalumímumhidridnek 50 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához. A reakcióelegyet 6 órán át visszafoiyatás közben forraljuk, ezt követően 20°-ra lehűtjük és cseppenként 7 ml vízzel elegyítjük. A kapott csapadékot leszivatjuk és tetrahidrofuránnal mossuk. A szüredéket kalciumklorid felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk és a maradék etilacetátból átkristályosítjuk. A kapott tiszta ll-(4-metil-l--piperazinil)-10,ll-dihidro-dibenzo[b.f]tiepin-lO-ol 153,5—156°-on olvad. 3. Példa A 2. Példával analóg módon 20 g 8-klór-ll-(4-65 -metil-l-piperazinil)-dibenzo[b,f ]tiepin-10(l 1H)-10 2. Példa 20 a) 4 g lítiumalumíniumhidrid 80 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához 30 perc leforgása alatt 20—30°-on hozzácsepegtetünk 17,9 g 2-klór-ll-(4-metil~l-piperazinil)-di-25 benzofb.f]tiepin-10(HH)-ont 150 ml abszolút tetrahidrofuránban oldva. A reakcióelegyet 5 órán keresztül viszaíolyatás közben forraljuk, 20°-ra lehűtjük, óvatosan 8 rnl vízzel elegyítjük és az 1. Példával analóg módon feldolgozzuk. A kapott 30 nyers terméket propanolból átkristályosítjuk, ami után a tiszta 2-klór-ll-(4-metil-l-piperazinilJ-lO.ll-dihidro-dibenzolib^jfliepdn-ilO-ol 196— 201°-on olvad. b) A megfelelő lO-ol-ptropionát vegyület elő-35 állítására 9,6 g az a) pont szerint előállított 2-~klór-il-(4-metil-l-piperazinil)-10,ll-dihidrodibenzo[b,f]tiepin-10-olt feloldunk 100 ml abszolút piridinben melegítés közben és a kapott oldathoz hozzáadunk 5,2 g propionsavanhidridet 40 (50%-os felesleg). A reakcióelegyet egy éjjelen át állni hagyjuk, majd óvatosan betöményítjük. A maradékot hideg vízben oldjuk, a kapott oldatot három ízben éterrel kivonatoljuk, az egyesített éteres kivonatokat vízzel mossuk, kalciumkloriddal szárítjuk és vízfürdőn bepároljuk. A maradékot 40 ml metiletilketonban oldjuk és a kapott oldatot alkoholos sósavval kongóra megsavanyítjuk. A 2-klór-ll-(4-metil-l-piperazinil)-10,ll-dihid:ro-jdiíbenzo![ib,f]tieipin-10-ol-ptriapionát tiszta vízoldható dihidrokloridja 153—155°-on olvad. c) Az a) pont szerint kapott szabad bázist a következő módon alakíthatjuk át metánszulfonáttá: etilketonban, a kapott oldathoz keverés közben 5 g szabad bázist feloldunk 300 ml forró metilhozzáadunk 1,33 g metánszulfonsavat, az elegyet 16 órán át állni hagyjuk, a kivált kristályokat elkülönítjük, metiletilketonnal mossuk és vákuumban 60°-on szárítjuk. Színtelen, 191—192°on olvadó port kapunk, amely vízben gyengén savanyú reakcióval tisztán oldódik. 3