157397. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiepin-származékok előállítására

157397 letet kívánt esetben valamiilyen szervetlen vagy szerves savval addiciós-sóvá alakítjuk át. A karbonal-vegyület redukcióját a megfelelő hidroxiJvegyüleítté (amely cisz- vagy transz-formáiban létezhet) komplex fómlhidridek segítségével különösen lítiumalumíniumhidriddel valósítjuk meg. Komplex fémbidridként továbbá még például natriumbórhidrid, káliumbárhidrid vagy lítiumbóriiiidrid is alkalmazható. A komplex fémhidrideJket célszerűen valasmilyen oldószerben alkalmazzuk. Oldószerként megfelelnek például a lítiumialumíniumhidrid használatánál: óter-jellegű Oldószerek, így pl. éter, tetrahidröfurán, dioxán, dibutilater, diizopropiléter, butiletiléter, dietiléngliíkol-dieitiléter vagy N-metil-morfölin, lítiumbórhidrid használatánál: éter-jellegű oldószerek, így éter és tetrahidrofurán, nátrium- és káiiumbórihidíid használatánál: alkanolok, mint metanol vagy etanol, adott esetben valamilyen éter jellegű oldószer és/vagy víz hozzáadásával, például mctanolvíz, metanoléter vagy meitanol-dioxán-víz elegy. A találmányunk szerinti redukcióhoz továbbá egyéb bórvegyületeket, így diboránt vagy diizoamilboránt használhatunk. Ezeket a redukálósziereket előnyösen valamilyen óter-jellegű oldószerrel készített oldat formájában alkalmazzuk. Különösen alkalmas a tetrahidrofurán. melyben a diborán könnyen oldódik. A II. általános képletű vegyületeket valamilyen fémalkoholáttal is redukálhatjuk a megfelelő alkanolban, vagy valamilyen szénhidrogénben, így például toluolban vagy xilolban, adott esetben nitrogénatmoszféra alatt. Redukálószerként különösen alkalmas az alumíniumizopropilát. A reakció hőmérséklete kb. 20—145 C° között tartandó. Az olyan I. általános képletű vegyületeket, melyekben az —OR helyettesítő hidroxil-csoportot jelent, úgy acilezhetjük, hogy ezeket pl. valamilyen rövidszénléncú alkánsav, így pl. ecetsav, propionsav, vajsav vagy pivalinsav arabi drídjében melegítjük. Az anihidridek helyett acilezésre továbbá a megfelelő karbonisav^halogenidieket, így pl. kloridoklat vagy bromidokat is használhatjuk, célszerűen valamilyen savmegkötőszer jelenlétéiben. Savmegkötőszerfcánt alkalmasak például a tercier bázisok, így pl. a trietilaimin.. Az említett I. általános képletű hidroxi-vegyületék helyett ezek alkálifém-származékait pl. nátriumszármazékait is reagáltathatjuk a megfelelő sav4halogen:idekkel. A II. általános képletű kiindulási vegyületek a szakirodalomból ismertek. A találmányunk szerinti eljárással előállított I. általános képletű vegyületeket ezt követően kívánt esetben a szokásos módon szervetlen és szerves savakkal addíciós sóvá alakíthatjuk át. így például valamely I. általános képletű vegyület szerves oldószeres oldatát a sókomponensként kívánt savval vagy ennek oldatával elegyítjük. A reakcióhoz előnyösen olyan szerves oldószert választunk, melyben a keletkezett só nehezen oldódik, ezáltal a sót szűrés útján elkülöníthetjük. Ilyen oldószerek például a metanol, az aceton, a metiletilketon, valamint a me-5 tanol-éter, vagy az etanol-éter elegy. Gyógyszerként történő alkalmazás céljából a szabad bázisok helyett ezek gyógyszerészetileg elviselhető sávaddiciós sóit alkalmazhatjuk, ami alatt olyan savakkal képezett sókat értünk, 10 melyek anionjai a szóba jöhető adagolás mellett nem toxikusak. Előnyös továbbá, ha a gyógyszerként felhasználásra kerülő sók jól kristályosíthatok és egyáltalán nem, vagy csak kevéssé higroszkóposak. Az I. általános kép-15 létű vegyületekhez sóképzésre pl. hidrogénkloridot, hidrogénbromidot, kénsavat, foszforsavat, metánszulfonsavat, etánszulfonsavat, ß-hidroxietánszulfonsavat, ecetsavat, borostyánkősavat, fumársavat, maleinsavat, benzoesavat, 2o szalicilsavat, fenilecetsavat vagy mandulasavat használhatunk. Az új hatóanyagokat, mint ahogy azt már említettük, perorálisan, rektálisan, vagy parsnterálisan alkalmazzuk. A napi adag a szabad 25 bázisokból vagy ezek gyógyszerészetileg elviselhető sóiból 10—80Ű mg, felnőtt betegek számára. Az adagolási egységek formájában kiszerelt alkalmas gyógyszeriformák, így a drazsék, tabletták, kúpok vagy ampullák 5—50 mg találmá-30 nyunk szerinti hatóanyagot vagy ennek gyógyszerészetileg elviselhető sóját tartalmazzák előnyösen. A perorális alkalmazásra készített és adago-35 lási egységek formájában kiszerelt gyógyszerformák hatóanyagként előnyösen 1—90%-nyi mennyiségben tartalmazzak az I. általános képletű vegyületet vagy ennek gyógyszerészetileg elviselhető sóját. Ezek előállítására a hátóanya-40 got pl. szilárd por alakú hordozóanyagokkal, így láktózzal, szaccharózzal, szorbittal, mannittal; keményítőféleségekkel, így burgonyakeményítővel, kukoricakeményítővel vagy amilopektinnel, továbbá laminária-porral vagy citrus-45 pulp-jporral; cellulózszármazékokkal vagy zselatinnal kombináljuk, adott esetben simítószerék, így magnézium- vagy kalciumsztearát vagy polietilénglikolok hozzáadásával tablettákat vagy drazsé-magokat készítünk. Az utóbbiakat pélrf) dául tömény cukoroldattal, amely pl. még arab gumit, talkumot és/vagy titándioxidot tartalmazhat, vagy pedig valamilyen illékony szerves oldószerben vagy oldószerelegyben oldott lakkal vonjuk be. Ezekhez a bevonatokhoz színezékanyagokat is adhatunk, pl. a különböző ha-55 tóanyag-mennyiségek megjelölésére. Adagolási egységek formájában kiszerelt gyógyszerkészítményként alkalmasak továbbá a zselatinból készült összerakható kapszulák, valamint a zselatinból 'és valamilyen lágyítóból, így glicerinből készült zárt lágy kapszulák. Az előbbi kapszulák a hatóanyagot előnyösen granulátum formájában, pl. töltőanyagokkal, így 65 kukorioa'keményítővel és/vagy simítószerakkel, 2