157396. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászati hatású szulfanamid-származékok előállítására
157396 port, hidroxialkilcsoport, mint /3-hidroxietilvagy észterezett karboxilalkil-csoport, pi. etoxikarbonil-etil-csoport. Az előnyös származékokban azonos az, RG és R 7 szubsztituensek hidrogénatomot jelentenek. A 2,5-dioxopirrolidino- 5 csoporthoz képest a szulfonamido-csoport a vegyületben célszerűen a 4-helyzetben áll. Mint már a fentiekben, említettük, az R1 , R 2 , R3 és R 4 szubsztituensek közül legalább az egyik j0 egy aril-csoport, vagyis egy aromás szénhidrogéncsoport. Ez, helyettesítetlen vagy egy vagy több szubisztituenst, mint pl. alkoxi-, metiléndioxi-, nitro-, ciano-, acil-, karboxil-, észterezett karboxil-, amino-, alkilamino-, szulfonamido- 15 vagy acilamido-csoportokat vagy halogénatomot tartalmazhat. Az alkoxi-, alkil-, alkenil-, áralku- vagy észterezett karboxil-csoportok alifás részükben célszerűen 1—5 szénatomos gyököket tartalmaznak. 20 Az egyik igen előnyös vegyületként az l'-[3-metil-3-fenil-2,5-dioxopirrolidino]-4'-szulfonamidö-benzolt említjük. A további kiemelt vegyületek a következők: 25 l'-[3-(p-klórfenil)-3-metil-2,5-dioxopirrolidino]-4'-szulfon,amido-benzol l'-[3-(p-fluorfeniil)-3-metil-2,5-dioxopirrohdino]-4'^szulf onamido-benzol r~(3-fenil-2,5-dioxopirrolidino)-4'-szulfonami- 30 do-benzol l'-(3-fenil-3-butil-2,5-dioxopirrolidino)-4'-szulfonamido-benzol 1'-[3-(p-nitrof enil)-3-metil-2,5-dioxopir r olidino]~ 4'-«z,ulfonamido-benzol 35 1 '-(3-f enil-3-etil-2,5-dioxopirrolidino)-4'-szulfonamido-benzol. Az l'-(3-metil-3-fenil-2,5-dioxopirrolidino)-4'-szulfonamido-benzol egéren és patkányon vég- 40 zett elektrosokk vizsgálatok során kitűnő görcsellenes hatást mutat, míg LD50 értéke legalább 5000 mg/kg állattestsúly. A kísérletnél gyenge nyugtató hatást is megfigyeltünk. A megfelelő 3-etil-származék már mérhető toxicitást mutat, 45 de ez az, érték is igen alacsony, vagyis az LD50-értéke 3000 mg/kg nagyságrendben van. Az utóbbi vegyület görcsoldó hatékonysága nagyságrendben megegyezik a megfelelő metilszármazék hatásával. Általában megállapítható, 50 hogy a jelen találmány szerinti aril-csoporttal szubsztituált 2,5-diqxopirrolidino-származékok a megfelelő alkil-2,5-dioxopirrolidino származékokhoz képest nyújtott hatást mutatnak. 55 Mivel az új vegyületek szulfonamid típusúaknak tekinthetők, így bázisokkal, mint pl. alkálifémsókkal, nátriumsókkal vagy ammóniával vagy aminokkal sókat képeznek. A találmány oltalmi körébe tartoznak azok a gyógyászati készítmények is, amelyek egy vagy több találmány szerinti hatóanyagot és egy vagy több gyógyászati vivőanyagot vagy kötőanyagot is tartalmaznak. 65 A gyógyászati készítményeket tabletta, drazsé, kapszula, pasztilla, kúp, injekciós ampulla, oldatok stb. formájában állítjuk elő. A felhasznált gyógyászati készítmények vivőanyagai vagy kötőanyagai a gyógyászatban szokásos segédanyagok lehetnek. Ezek közé tartozik a keményítő, lakjóz, magnéziumsztearát, talkum, zselatin, steril víz, vagy valamely szusz^ pendáló, emulgeáló, diszpergáló, sűrítő vagy ízesítő szer. Az egységnyi dózist tartalmazó készítmények, mint tabletták, kapszulák, kúpok vagy ampullák felhasználását előnyben részesítjük, ezek a dózisegységek célszerűen 10—1000 mg, rendszerint 100—300 mg hatóanyagot tartalmazhatnak. Ä gyógyászati készítmények hatóanyag koncentrációja előnyösen 0,10 és 80,0 súly% között ingadozik. A találmány szerinti (I) általnos képletű vegyületek előállítása azzal jellemezhető, hogy egy (III) általános képletű vegyületet egy (IV) általános képletű borostyánkősavszármazékkal, vagy annak valamely reakcióképes származékával •— amelyben R1, R 2 , R 3 , R' 1 és R szubsztituensek jelentése a fentiekkel azonos — reagáltatunk, és így a kívánt 2,5-dioxopirrolidinoszármazékokat képezzük. Az utóbbi reakció egy vagy két lépésben folytatható le. A két lépésből álló reakció esetén az (V) általános képletű közbenső .vegyületet (vagy ennek izomerjét, amelyben a hemiszukcinil-csoporthoz kapcsolódik) kívánt esetben a második lépésben végzett gyűrűzárás előtt izolálhatjuk. A második lépésben végzett kondenzálási művelet kb. 200 C° reakcióhőmérsékletet igényel. Az egy lépésben végzett reakcióknál is ezen a hőmérsékleti értéken kell dolgozni. A (IV) általános képletű borostyánkősav részleges kondenzálása általában 80—100 C° közötti hőmérsékleten következik be. Hasonlóképpen az (V) általános képletű vegyület előállítására irányuló részleges kondenzációs műveletet valamely iners oldószerben, pl. szénhidrogénben, nitrált szénhidrogénben, klórozott szénhidrogénben, éterben vagy ciklusos éteres oldószerben egyszerű melegítéssel lefolytathatjuk. A második lépésben a gyűrűzárást pl. valamely dehidratálószer, mint egy vízmentes, só, pl. nátriumacetát vagy kénsav, foszforsav vagy poliíoszforsav, esetleg foszforpentoxid je- . lenlétében vagy oldószer távollétében vákuum alkalmazásával vagy anélkül kb. 200 C°-ra történő felmelegítéssel hajtjuk végre. A szabad sav előállítására irányuló reakció időtartama 1—5 óra, célszerűen kb. 2 óra. Az egy lépésben savanhidriddel végzett reakció célszerűen kb, 200 C°-on rövidebb idő alatt lejátszódik. A találmány szerinti eljárás egyik módosított változata szerint a felhasznált RNH2 képletű 2
