157395. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N'-helyettesített N-arilszulfonil-karbamidok előállítására
157395 7 8 megegyezik a lenti meghatározás szerintivel — kéntelenítünk, szükség esetén a kapott reakciótermékben adott esetben jelenlevő Rí' csoport szabad aminocsoporttá hidrolizáljuk vagy redukáljuk és kívánt esetben a kapott reakcióter- 5 méket valamely szervetlen vagy szerves bázissal sóvá alakítjuk át. A kiindulóanyag kéntelenítése pl. valamely oxidálószer segítségével* savas, alkalikus vagy semleges közegben történhet. Oxidálószerként pl. káliumferricianid, vas-(III)-klorid, káliumpermangánt, káliumklorát, káliumhipoklorit, ká-Uumhipojodit oldata alkalmazható. Különösen előnyösen oxidálószerek, a hidrogénperoxid és a nátriumperoxid .alkalikus oldatban, pl. nátriumhidroxidoldatban. Végrehajtható továbbá a kéntelenítés nehézfémvegyületek, mint higanyoxid vagy ólomoxid segítségével is. Ezeket a fémoxidokat oélszerűen víztartalmú szerves oldószerbea alkalmazzuk. Szerves oldószerként pl. rövidszénláncú alkanolok, mint metanol, alkánpoliolok, mint glikol vagy glicerin, éterszerű oldószerek, mint tetrahidrofurán vagy dioxán, ketonok, mint aceton vagy metilketon, karbonsavamidok, mint N,N-dimetilformamid, továbbá karbamidszármazékok, mint 1,1,3,3-tetrametilkarbamid alkalmazhatók. Az Rt' csoportnak szabad aminocsoporttá való átalakítása, amellyel a kapott reakcióterméket az (I) általános képletű végtermékké alakítjuk, oly módon történhet, amint ezt fentebb, az első helyen ismertetett eljárásmód esetében leártuk. Az R|' csoport ott említett hidrolízise aminocsoporttá a kéntelenítéssel egy műveletben is lefolytatható. Az (V) általános képletű kiindulóanyagok pl. oly vegyületek lehetnek, amelyek Rt' és R 2 helyettesítői megegyeznek az (I) és (II) általános képlet alatt az Rx, R 2 ill. RiR2 vagy R^ R, ill. Ri'R2 helyettesítők meghatározásában említettekkel. Ilyen kiindulóanyagok példájaként az N-(p-tolilszulfonü)-oktahidro-l,2,4-meteno-pentalen-5-ti- karbosamid említhető, amely pl p-tolilszulfonil-izotiocianátból és oktahidro-1,2,4--meteno-pentalen-5-aminból toluolban vagy tolilszulfonamid-nátriumból és oktahidro-1,2,4--meteno-pentalen-5-il-izotiocianádból aceton és víz elegyében állítható elő. További ilyen típusú kiindulóanyagok hasonló módon állíthatók elő A találmány szerinti eljárással előállítható új hatóanyagok vagy ezek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sói célszerűen orális úton alkalmazhatók a gyógyászatban. Sóképzésre szervetlen vagy szerves bázisok, pl. alkáli- vagy földalkáli-hidroxidok-, -karbonátok vagy -hidrogénkarbonátok, trietanolamin, kolin, N'-dimetilvagy N'-íbéta-feniletilJ-biguanid alkalmazhatók. A hatóanyagok napi adagja felnőtt betegek esetében 100 mg és 2000 mg között változhatnak. Az adagolási egységek, pl. drazsék, tabletták előnyösen 100—100 mg hatóanyagot tartalmazhatnak; az ilyen készítmények az (I) általános képletű vegyületet 20—80% mennyiségi arányban tartalmazhatják. Az ilyen készítmények előállítására a. hatóanyagot pl. szilárd poralakú vivőanyagokkal, mint tejcukorral, répacukorral, szorbittal, mamuttal, keményítőfélékkel, mint burgonyakeményítővel, kukoricakeményítővel vagy amilopektinnel, laminária-porral vagy citrusvelőpprral, továbbá cellulóz-származékokkal vagy zselatinnal; adott esetben továbbá, csúsztatószerekkel, mint magnézium- vagy kalciumsztearáttal vagy megfelelő molekulasúlyú polietilénglikolokkal tablettákká vagy drazsé-magokká dolgozhatjuk fel. Ez utóbbiakat ezután pl. tömény cukoroldatokkal vonhatjuk be, amelyekhez még pl.-arabmézga, talkum és/ vagy titándioxid is adható; alkalmasak továbbá bevonószerként az illékony szerves oldószerekben vagy oldószerelegyekben oldott lakkok is. A bevonóanyagokhoz szigetelőszereket is adhatunk, pl. a különböző hatóanyag-adagok eltérő megjelölése céljából. A tabletták vagy drazsék előállítási módját közelebbről az alábbi műveleti előírások szemléltetik. a) 1000 g l-(p-tolilszulfonil)-3-(oktohidro-l,2,4-meteno-pentalen-5-il)-karbamidot 550 g tejcukorral és 292 g burgonyakeményítővel öszszekeverünk, a keveréket 8.0 g zselatin vizes oldatával megnedvesítjük és szitán keresztülnyomva szemcsésítjük. Megszárítás után a szemcsés anyaghoz 60,0 g burgonyakeményítőt, 60,0 g talkumot, 10,0 g magnéziumsztearátot és 20,0 g kolloid sziliciumdioxidot keverünk és a keveréket 200 mg egyenkinti súlyú és 100 mg hatóanyagtartalmú tabletákká sajtoljuk. Ily módon 10 000 tablettát kapunk; ezeket osztóhoronnyal is elláthatjuk, a pontosabb adagolás megkönnyítése céljából. b) 1000 g l-(p-klór-fenilszulfonil)-3-(oktahidro-l,2,4-meteno-pehtalen-5-il)-karbamid, 379 g tejcukor és egy 6,0 g zselatint tartalmazó vizes oldat elegyéből a fentebb leírt módon szemcsés terméket készítünk, ehhez megszárítás után 10,0 g kolloid szililiumdioxidot, 40,0 g talkumot, 60 g burgonyakeményítőt és 5,0 g magnéziumsztearátot keverünk és e keverékből 10 000 drazsémagot sajtolunk. Ezeket azután egy 533,5 g kristályos répacukrot, 20,0 g sellakot, 75,0 g arabmézp-'t. 250 g talkumot, 20 g kolloid sziliciumdioxidot és 1,5 g színezékanyagot tartalmazó koncentrált sziruppal bevonjuk és megszárítjuk. Az így kapott drazsék egyenkinti súlya 240 mg, hatóanyagtartalma 100 mg. Az (I) általános képletű új vegyületeknek, valamint az irodalomban eddig le nem írt közbenső termékeknek az előállítási módját közelebbről az alábbi példák szemléltetik, megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre egyáltalán nincsen ezekre a példákra korlátozva. A példákban szereplő hőmérsékleti adatok Celsius-fokokban értendők. 15 20 25 SO 25 40 45 50 55 60 •4
