157388. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4H-3,1-benzoxazin-származékok előállítására
7 157388 észter tercier aminokkal, mint trietilamin vagy piridinnel végzett keverékével reagáltatjuk. A (II) általános képletű vegyületeket az R'-CO-N = C = O, illetve R' — CO — N = C = S általános képletű aeilizocianátokkal, illetve aeilizotiocianátokkal — amely képletben R' jelentése a fentiekkel egyezik — is reagáltathatjuk és az így képződött acilkarbamidokat, illetve aciltiqkarbamidokat a b) eljárásváltozattal analóg módon a (VI) általános képletű vegyületekké átalakítjuk. A (VI) általános képletű vegyületeket szokásos módon komplex fénihidridékkel, mint litiumalumíniumhidriddel a végtermékekké redukáljuk. Rendszerint indifferens oldószerekben, előnyösen valamilyen éterben, mint dioxánban, etiléterben vagy tetrahidrofuránban dolgozunk, adott esetben aromás szénhidrogénekkel képzett oldószerelegyben, a reakcióhőmérséklet pedig 0 C°-tól az alkalmazott oldószer forráspontjáig terjedhet. Halogénacilvegyületek felhasználása esetén ezeket vagy először a meg-felelő aminokkal reagáltatjuk, vagy először a leírt módon redukálunk, és végül a kapott halogénalkilvegyületeket a "megnevezett aminokkal szokásos módon tovább reagáltatjuk. Aminként dimetilamin, dietilamin, dipropilamin vagy a (megfelelő heterociklusos aminők, mint piperidin, pirrolidin, morfolin, N-metil-piperazin vagy N-benzilpiperazin használható fel. A reakció során aminfelesleg alkalmazása előnyös, mivel így a felszabaduló halogéribidrogénsav megköthető. A találmány szerinti vegyületek bázisos jellegűek, így szervetlen vagy szerves savakkal a megfelelő sókká átalakíthatók. Szervétlen savként pl. a következők jönnek számításba: Jialcgénhidrogénsavak, mint sósav vagy hidrogénbromid, valamint kénsav, foszforsav és amidoszulfonsav. A szerves savak közül pl. az alábbiakat említjük: ecetsav, propionsav, tejsav, glikolsav, glukonsav, fumársav, maleinsav, oxáisav, borostyánkősav, almasav, borkősav, citromsav, benzoesav, szalicilsav, piroszőlősav, hidroxietánszulfonsav, etiléndiamintetraecetsav, embonsav, naftalrodiszulfansav vagy toluolszulfonsav. A találmány szerinti vegyületek igen csekély toxicitás .mellett már alacsony dózisban is kitűnő központi idegrendszert csillapító tulajdonságokat 'mutatnak, emellett említésre méltó nyújtott hatás is megfigyelhető. A találmány szerinti vegyületeknél kiváló görcsoldó hatás is kimutatható. A találmány szerinti vegyületek hatásukat tekintve az ismert 2-etilamino-4H-3,l-benzoxazinhoz képest minden szempontból előnyösebbek. Így pl. a találmány szerint előállított 2-etilarnino-4-metil-4-fenil~6-klór-4H-3,l-benzoxazin sokkal 'kevésbé toxikus, mint az összehasonlító vegyület, emellett nyugtató hatása erősebb. A 2--etilamino-4-metil-4-fenil-6~klór-4H-3,14>enzoxazin görcsoldó, valamint izomlazító, narkózist hosszabító tulajdonságot mutat, jóllehet ezek a hatástuiáj donságok az összehasonlító vegyületből hiányoznak. A fent leírt nyugtató hatásban kifejeződő központi idegrendszert nyugtató hatást egéren a spontán és a kiváltott .motilitás regisztrálásával mutattuk ki, a Samolenzteszt segítségével (Nieschulz, O. et. al.: Arzneimittel Forsch. 6, 651 o. 1956). A narkózist nyújtó hatást a szokásos módon vizsgáltuk. A görcsoldó hatást a nikotin alkaloidával és az 1,5-pentametilén-tetrazollal szemben mutatkozó antagonista hatásban a szokásos laboratóriumi módszerekkel vizsgáltuk. A találmány szerinti vegyületek önmagukban, vagy a megfelelő sók formájában, adott esetben a gyógyászatban szokásos hordozóanyagokkal való kombinációban adagolhatok. A gyógyászati készítményeket tabletta, drazsé, kapszula vagy kúp, esetleg folyékony formában, mint oldat, szuszpenzió vagy, emulzió, állítjuk elő. Gyógyászati hordozóanyagokként azok az anyagok jönnek számításba, amelyek a hatóanyagokkal nem i'ss gálnak, mint pl. víz, zselatin, laktóz, keményítő, magnéziumsztearát, talkum, növényi olajok, poiiaikilénglikolok és hasonló anyagok. A gyógyászati készítményeket sterilizáljuk és/vagy stabilizáló adalékanyagokkal kezeljük. A gyógyászati készítmények a találmány szerinti hatóanyagokon kívül egyéb, gyógyászati szempontból értékes hatóanyagot is tartalmazhatnak. A" találmány szerinti vegyületeket pszichikai megbetegedések, pl. depressziók, pszichoneurózisok, neurotikus és pszichotikus eredetű levertség esetében és félelmi állapotokban gyógykezelésre használjuk. 1. példa: 2-etilamino-4,4-dimetil-4H-3,1 -benzoxazm a) 30 g 2-amino-a-G-dimetil-benzilalkoholt 26 g etihzotiocianáttal 5 percig 105 C°-ra hevítünk. A kihűlt reakciókeveréket petroléterrel eldörzsöijük, és így csaknem színtelen kristályok formájában 2-(ü)-etiitioureido)-a,ß-di imetil-benzilalkoholt kapunk. A nyersterméket leszívatjuk és aktívszén hozzáadásával benzolból átkristályosítjuk. Hozam: 41 g (86% elméleti), olvadáspont: 118—120 C°. b) 24 g a) szerint előállított vegyületet 400 ml etanolban 43 g higanyoxiddal másfél óra hosszat keverés közben visszafolyató hűtő alatt forralunk. A reakciókeveréket forrón szűrjük, az oldószert a vákuumban ledesztilláljuk, így 10 15 20 25 30 S5 40 45 50 50 60 4
