157376. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(2-nitrilo-fenoxi)-2-hidroxi-3-izopropilaminopropán és sói előállítására

3 157376 4 (előnyösen fenilcsoportot) jelentenek — szokásos módon. A hidrolízist például erős bázisokkal, mint például vizes kálilúggal hajthatjuk végre, a pirolizis egyszerűen katalizátor nélkül végbemegy. g) Egy védőcsoport lehasítása valamely VIII általános képletű tercier aminból — ebben a képletben V könnyen eltávolítható aminovédőcsoportot, mint például benzil- vagy acetilcsoportot jelent — ismert módszerekkel (pl. hidrolitikusan vagy hidrogenolitikusan). h) A IX képletű l-(2-amino-fenoxi)-2-hidroxi-3-izopropilamino-propán átalakítása a találmány szerinti vegyületté diazotálással és réz(I)cianiddal való hevítéssel. A kiindulási anyagok egy része már ismert, más részük szokásos eljárásokkal előállítható, amikor is többnyire l^(2-nitrilo-fenoxi)-2,3-^epoxipropánból lehet kiindulni. Ez a II általános képletnek megfelelő epoxivegyület 2-hidroxi-benzonitrilnek nátronlúg jelenlétében epiklórhidrinnel való reagáltatásával készül, és a megfelelő hidrogénhalogenid-savakkal reagáltatva alakítható át a II képletű halogénhidrinekké. A IV képletű vegyület a II képletű epoxidból ammóniával nyerhető. Az V képletű vegyületek például egy II képletű halogénhidrin hidroxilcsoportjának a Cs védőcsoportot kialakító vegyülettel (mint például egy viriiléterrel vagy dihidropiránnal) történő reagáltatásával, majd a X képletű vegyület — ebben a képletben Cs és Ha a fenti jelentésűek — izopropilaminnal való reagáltatásával állíthatók elő. A VI képletű oxazolidinon például úgy készülhet, hogy l-(2-nitrilo-fenoxi)-2,3jepoxipropánt litiumhidroxid jelenlétében N-izopropiluretánnal (készülhet klórhangyasav-etilészterből és izopropilaminból) reagáltatunk. , Egy VII képletű karbamidszármazék például a Chemical Abstracts 58, 3337 c alatt leírt módszerrel készülhet, amikor is az l^(2-nitrilo-fenoxi)-2,3-epoxipropánt a megfelelő karbamidszármazékkal reagáltatjuk, Vagy egy V képletű vegyületet egy megfelelő izóciánsav-származékkal kezelünk, és a Cs^csoportot lehasítjuk. A VIII általános képletű vegyületek célszerűen úgy készülnek, hogy az l-^(2-nitrilo^fenoxi)-2,3--epoxipropánt egy XI képletű aminnal — ebben a képletben V a fenti jelentésű — reagáltatjuk, vagy egy XII általános képletű vegyületet •— ebben a képletben Kt hidrogénatomot vagy egy kationt (pl. alkálifémiont) jelent — egy XIII általános képletű vegyülettel — ebben a képletben V és Z a fenti jelentésűek — reagáltatunk. A IX képletű l-(2-amino-fenoxi)-2-hidroxi-3-izopropilamino-propán célszerűen l-»(2-nitro~fenoxi)-24iidroxi-3-izopropilamino-propán redukálásával készül, amely viszont l-(2-nitro~fenoxi)-2,3-epoxi-propánból és izopropilaminból állítható elő. Az említett epoxivegyületet könnyen előállíthatjuk oly módon, hogy o-nitrofenolt lúgos oldatban epiklórhidrinnel reagáltatunk. A találmány szerint előállított .vegyületnek a -CHOH-csoportban aszimmetrikus C-atomja van, és ezért mind a racemát, mind az optikailag aktív antipódok alakjában előfordulhat. Az optikailag aktív vegyületékhez úgy juthatunk, hogy vagy optikailag aktív kiindulási anyagokat alkalmazunk, vagy a kapott racemátot szokott módon, például dibenzoilborkősavval vagy brómkámforszulfonsavval optikai antipódjaira választjuk szét. A találmány szerint előállított vegyület szokásos módon átalakítható fiziológiailag elviselhető savaddieiós sóivá. Erre a célra alkalmas savak például a sósav, hidrogénforomid, kénsav, metánszulfonsav, maleinsav, ecetsav, oxálsav, tejsav, borkősav, 8-klórteofillin. A találmány szerint előállított I képletű vegyületnek, illetve fiziológiailag elviselhető savaddieiós sóinak értékes terápiás, különösen /?-adrenolitikus tulajdonságai vannak, és ezért felhasználható a koszorúér-betegségek kezelésére vagy megelőzésére, valamint szíwerési egyenetlenségek, különösen tachikardia kezelésére. A vegyület bradikardiáns önhatás és aludrinantagonisztikus hatás tekintetében [aludrin = l-(3,4-dihidroxifenil)-l-hidroxi-2-izopropilamino-etán] állatkísérletben tengerimalacon lényegesen hatásosabbnak és kevésbé toxikusnak bizonyult, mint az ismert l-(l-naftoxi)-2--hidroxi-3-izopropilamino-propán. Azonkívül a bradifcardiás hatás már igen kis adagok hatására beáll, és nagyobb adagolásra nem fokozható egy bizonyos határértéken túl, ami a bradikardiás önhatás nem kívánatos kardiodeppresszív komponense hiányára utal. A vegyületnek ezenkívül erős antiaritmiás hatása van sztrofantín-G mérgezések esetén. A vegyület vérnyomáscsökkentő hatása is figyelemre méltó gyógyászati tekintetben. A perorális reszorpciója is jobb az ismert /?-andrenolitikumokénál. A találmány szerinti eljárással készült vegyület adagja 1—150 mg; előnyösen 5—50 mg (perorálisan), illetve 1—20 mg (parenterálisan). 50 A találmány szerinti vegyület feldolgozható a szokásos gyógyszeralakokká, pl. oldatokká, emulziókká, tablettákká, drazsékká, depoalakokká, önmagában ismert módon és az e célra használatos segéd-, hordozó-, lazító-, kötő-, be-55 vonó- vagy csúsztató anyagokkal, ízesítő, édesítő szerekkel, depohatást biztosító szerrel vagy oldásközvetítővel. A találmány szerint készült vegyület alkalmas még más farmakodinamikailag hatásos anyagok, például koszorúértágítók 60 va

§y szimpatomimetikumokkal való kombinálásra is. A következő példák- szemléltetik az eljárást, anélkül, hogy a találmányt ezekre kívánnánk korlátozni. A hőmérsékleti ;adatokat, Celsius-65 fokokban adjuk meg. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2