157375. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-fenil-2-amino-etán-származékok előállítására
5 157375 6 A IX általános képletű vegyületet a megfelelő l-keto-2-brómvegyületből állíthatjuk elő; ez utóbbinak egy NH2—Q képletű aminoszármazékkal való reagáltatása után olyan IX képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R2 hidrogénatomot jelent, a ketoesoportot redukáljuk, viszont olyan IX képletű vegyületek készítésére, amelyek képletében iR2 kevés szénatomos alkilcsoport, az l-keto-2-amino-ketonokat R'2 MgX képletű (R' 2 = kevés szénatomos alkilcsoport) Grignard-vegyületékkel reagáltatjuk. Az utóbbi esetben a Grignardreakció előtt az aminocsoportot megvédjük, és 10 a reakció befejeztével a védőcsoportot lehasítjuk. A IX képletű vegyületet szokásos módon halogénezve VIII képletű vegyülethez jutunk. Az előzőkben ismertetett reakciók jól áttekinthetők a csatolt rajzokon. A találmány szerinti vegyületek értékes étvágycsökkentő szerek, hatásosabbak, mint a hasonló szerkezetű ismert vegyületek, mint az kitűnik a következő táblázatból ~(ED50 ,"'"illetve" LD30 értékek): Vegyület Táplálkozásgátlás patkány, Központi izgatás egér, s. c. Toxicitás egér, s. c. benzedrin (ismert) ionamin (ismert) l-(p-klórfenil)-2-aminobután 2,0 mg/kg 2,9 mg/kg 3,0 mg/kg Eszerint a találmány szerint készült vegyület központi izgató hatása alig huszonötödrésze a benzidrinének, ionaminnal szemben pedig fele olyan toxicitásával tűnik ki. Az új vegyületek perorálisan alkalmazhatók, és hosszantartó hatásúak. A napi adag emberek részére kb. 0,1—3,0 mg/kg testsúly, előnyösen 0,3—1,5 mg/kg testsúly. Alkalmazásuk céljára a találmány szerint készült új vegyületeket a gyógyszerészetben használatos adalékokkal, hordozóanyagokkal, ízesítőanyagokkal az ismert gyógyszeralakokká, például tablettákká, drazsékká, kapszulákká, végbélkúpokká, granulátumokká, porokká, szuszpenziókká vagy injekciós oldatokká dolgozzuk fel. A vegyületek depókészítmények alakjában is alkalmazhatók. A következő példák szemléltetik a találmányt. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokokban adjuk meg. 1. példa l-(p-Klórfenü)~2-etilamino-bután 75 ml metanolban oldott 18,2 g (0,1 mól) l-(p-klórfenil)-butanon-(2)-t 9 g etilamin, 12 g jégecet és előhidrogénezett platinaoxid jelenlétében közönséges nyomáson hidrogénezünk. Az elméletileg szükséges hidrogénmennyiség bb. 90%-ának felvétele után a terméket feldolgozzuk, és a kapott l-(p-klórfenil)-2^etilaminobutánt desztillációval megtisztítjuk. Forráspontja 15 torr nyomás alatt 138°. A hidrokloridot acetonos oldatban sósavval állítjuk elő, 40 45 50 55 60 65 1,95 mg/kg 24 mg/kg 23 mg/kg 80 mg/kg 68 mg/kg 125 mg/kg acetonitrilből átkristályosítva 171—173°-on olvad. Analóg módon kapjuk l-(p-klórfenil)-buta-30 non-(2)-ből ammóniával az l-{p-klórfenil)-2--aminobutánt (hidrokloridjának olvadáspontja 188—190°), metilaminnal az l-(p-klórfenil)-2--metilaminobutánt (hidrokloridjának olvadáspontja 154—155°). 35 2. példa a) l-(p-Klórfenü)-2-formüamino-bután 281 g (2 mól) p-Mórbenzaldehidet 700 ml toluolban 20 ml piperidin és 28 g benzoésav jelenlétében 178 g (2 mól) 1-nitropropánnal vízleválasztóval forralunk, amíg az elméleti menynyiségű víz le nem válik. A képződött olajos l-(p-klórfenil)-2-nitrobutén-(l)-et a toluol ledesztillálása után metanol és petroléter elegye-' bői kikristályosítunk. Hozam az elméletinek 70%-a.. Ebből az l-(p-klórfenil)-2-nitrobutén-(l)-ből 134 g-ot (0,633 mólt) 2,5 g vas(III)klorid jelenlétében 480 ml vízben 246 g vasporral visszafolyatás és keverés köziben forralunk, és 246 ml tömény sósav hozzácsepegtetésével átalakítunk l-(p-klórfenil)-butanonH(2)-vé. Hozam 88 g: (az elmélet szerintinek 76%^a) forráspontja 13 torr nyomás alatt 137°. 86 g (0,47 mól) l-(p-klórfenü>butanon-(2)-t 90 g formamiddal és 25 ml hangyasawal felhelyezett oszlopfeltétet alkalmazva lassan desztillálunk, miközben kb. 2V2 óra alatt a reakció befejeződik. A lombik tartalmát vízbe öntjük, meglúgosítjük, a terméket éterben felvesszük, és 3
