157341. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-acil-3-indolil-alifás savszármazékok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1968. IV. 09. (SU—375) Japáni elsőbbségei: 1967. IV. 11. (23337/67), 1967. V. 06. (28825/67), 1967. V. 08. (29311/67), 1967. V. 23. (33038/67), 1967. V. 27: (33885/ 67), 1967. V. 29. (34427/67), 1967. XI. 08. (72079/67), 1967. XII. 12. (79923/67), 1967. XII. 14. (80323/67). Közzététel napja: 1969. X. 22. Megjelent: 1970. X. 20. 157341 Nemzetközi osztályozás: C 97 d2 / •**•• Feltalálók: Sato Nöbuyasu vegyész, Itami-shi, Nakamura Toshdo vegyész, Ifoaragi-shi, Yamamoto Hisao vegyéisz, Nishinomiya-shi, Inába Shágeho vegyész, iNishino'miyia-sihi, ITiakeiniaka Hiroshi vegyész, Ibaragi-shi, Okamoto Tadasbi vegyész, Ashiya-shi, Nakamura Yasushi vegyész, Hirakata-shi, Nakao Masaru vegyész, Osaka, Arasaki Seitetsu vegyész, Minoo-shi, Kobayashi Tsuyoshi vegyész, Minoo-shi, Izumi Takahiro vegyész, Tiakarazuíka-shi Tulajdonos: Sumitomo Chemical CO. LTD. cég, Osaka, Japán Eljárás l-acil-3-indolil-aliíás savszármazékok előállítására A találmány tárgya új eljárás l-acil-3-indolil-alifás savszármazékok, azok sóinak vagy molekulavegyületeinek előállítására. A találmány "szerint előállított l-acil-3-indo- 5 lil-alifás savszármazékok, sóik és molekulavegyületei'k jelentős gyulladásgátló és lázcsillapító hatással rendelkeznek. l-acil-3-indolil-aliíás savszármazékok előállítására már több eljárás ismert. Az egyik mód- 10 szer szerint első lépésben indol-gyűirűt szintetizálnak, majd azt úgy acilezik, hogy az indolváz NaH-val, NaNH2 -dal vagy KNH 2 -dal előállított fémsóit valamely acilhalogeniddel reagáltatják az A. reakciósor szerint. Az említett 15 módszer rendikívül bonyolult, és a kitermelés nagyon alacsony. Továbbá, a 3-helyzetben szabad alifás savval helyettesített indol-vegyületek szintézise során a karboxil-savcsoportját észteresítéssel blokkol- ' 20 ni kell. Azesetben azonban, ha valamely szokásos, metil- vagy etilészteirré alakítják, az észternek az acilezést követő hidrolízise során egyidejűleg az airmd-ikötás a B. reatkciósor szerint bomlik. Ezért a sav egy speciális észterét 25 — pl. a tercier butilésztert — kell előállítani, ez az észterfcépzés azonban nagyon nehéz. Amint a C. reakciósortból látható, az indolilalifás savszármazékot indolil-alif ás savanhidriddé alakítják, és az így kapott anhidridhez ter- 30 cier butilalkoholt adva indolil-alifás sav-butilésztert képeznek. Az észter hidrolízise az acilezés után ezenkívül olyan reakció, amelyben nagyon pontosan meghatározott körülmények fenntartására van szükség, továbbá valamennyi eljárási lépés kitermelése nagyon csekély. Másrészről ezek az l-acil-3-indolil-alifás savszánmazékok gyenge savaik, amelyek pKs értéke kb. 4, és vízben csak kismértékben oldódnak, így pl. az l-(p-klórbenzoil-2-metil-5-metoxi)-3-indolil-ecetsav oldhatósága vízben 20—30 /ig/rnl, és ezért e termékekből nehéz injekciót készíteni. Tablettás készítmények formájában adagolva a vegyületek gyógyászati hatása szabálytalanul jelentkezik, ami a változó abszorpciótoknak tulajdonítható, és ez mellékhatásokat, pl. gasztrointesztinális rendellenességeket és hasonlókat okoz. A fenti termékeket ezért általában kapszulás készítmények formájában használták fel. Néhány l-acil-3-indolil-alifás savszármazék nátrium- és kálium-sójának előállítására a 3 294 811 sz. amerikai szabadalom ismertet eljárást. Az eljárás szerint a-trifluorm.etil-a-[l-(5-klártiazol-2-karbonil)-2^metil-5-metoxi-3-indolilj-ecetsavat 0 C°-on metanolban oldanak, az oldathoz • nátriummetilát metanolos oldatát adják, a kapott elegyet 10—20 C°-on csöikkenrtett nyomáson koncentrálják, majd a megfelelő só 157341
