157331. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ergot típusú alkaloidok előállítására
17 157331 18 lo [3,2-a] pirrolo [2,1-c] pirazint 0°-on 210 ml 2 n nátronlúgban oldunk, miközben a hőmérséklet 20°-ra emelkedik. 20°-on való 2 órai állás után a kissé zavaros oldatot aktívszénen szűrjük, és a kapott víztiszta és színtelen oldat pH-ját kb. 105 ml 4 n sósavval 1,5-re állítjuk be, mire a (2R,1 OaS, 10bS)-2-karboxi-3,6-dioxo-l Ob-hidroxi-2,5,5~trimetiloktahidro-8H-oxazolo[3,2-a]pirrolo[2,l-c] pirazin azonnal kristályosodni kezd. 0°-ra való lehűtés után a kristályos csapadékot szűrőre tesszük, vízzel mossuk, és 20°-on nagyvákuumban megszárítva (2R,10áS, 10bS)-2-karboxi-3,6-dioxo-10b-hidroxi-2,5,5-trimetiloktahidro-8H-oxazolo [3,2-a] pirrolo [2,1-c] -pirazint kapunk 146—147° olvadásponttal (bomlik). Az anyalúgot térfogata felére koncentráljuk, feloldunk benne 10% nátriumkloridot, és jégfürdőn ismét kristályosítjuk, mire további (2R,10aS,10bS)-2-karboxi-3,6-dioxo-10b-hidroxi-2,5,5-trimetiloktahidro-8H-oxazolo [3,2-a] -pirrolo[2,l-c]pirazin válik ki 143—144° olvadásponttal [Ö]20D =+56° (c=l, etanolban). f) (2R, 1 OaS, 10bS)-2-Kloroformil-3,6-dioxo-l0b-hidroxi-2,5,5-trimetiloktahidro-8H-oxazolo[3,2- a] pirrolo [2,1-c] pirazin 20,8 g frissen szublimált, finoman porított foszforpentakloridot 25—35°-on feloldunk 250 ml vízmentes éterben, az oldathoz 125 ml vízmentes petrolétert adunk, és +5°-ra hűtjük. Ebbe az oldatba ezután 14,9 g nagyvákuumban szárított, finoman porított (2R,10aS,10bS)-2--karboxi-3,6-dioxo-10b-hidroxi-2,5,5-trimetiloktahidro-8H-oxazolo [3,2-a] pirrolo [2,1-c] pirazint adagolunk, és jégfürdőn 2 1/2 óra hosszat keverjük. A kikristályosodott (2R,10aS,10bS)-2--kloroformil-3,6-dioxo-10b-hidroxi-2,5,5-trimetiloktahidro-8H-oxazolo [3,2-a] pirrolo [2,1-c] pirazint szűrőre visszük, 100 ml 1:1 térfogatarányú éter-petroléter eleggyel mossuk, és 20°-on nagyvákuumban megszárítjuk. így nyers, igen bomlékony savkloridot kapunk 115—116° olvadásponttal i(ibam:lik), [Ö]20 D = +61° {c = 1, metilénkloridban). g) (2R,10aS,10bS)-2-Azidokarbonil-3,6-dioxo-10b-hidroxi-2,5,5-trimetiloktahidro-8H-oxazolo [3,2-a]pirrolo[2,l-c] pirazin 15,1 g (2R,10aS,10bS)-2-kloroformil-3,6-dioxo-10b-hidroxi-2,5,5-trimetiloktahidro-8H-oxazolo[3,2-a]pirrolo[2,l-c]pirazint 150 ml vízmentes metilénkloridban oldunk, az oldatot 0°-ra hűtjük, és egy vibrokeverővel való erőteljes keverés közben hozzáadjuk 7,7 g nátriumazidnak 25 ml vízzel készült oldatát. 3 perces átkeverés után 25 ml 20%-os káliumhidrogénkarbonátoldatot adunk hozzá, és még egy percig keverjük. A két fázist választótölcsérben különválasztjuk, és a metilénkloridos fázist nátriumszulfát fölött azonnal megszárítjuk. A vizes fázist még 100 ml metilénkloriddal utóextraháljuk. Az egyesített metilénkloridos kivonatokat megszárítjuk, és vákuumban 20°-on annyi metilénkloridot űzünk el, hogy éppen még minden 5 oldatban maradjon. Ezután a tömény oldatot 100 ml vízmentes éterrel felhígítjuk, mire az azid gyorsan kikristályosodik. 0°-ra való hűtés után szűrőre visszük, a csapadékot vízmentes éterrel jól kimossuk, és 20°-on nagyvákuumban 10 megszárítva (2R,10aS,10bS)-2-azidokarbonil-3,6--dioxo-10b-hidroxi-2,5,5-trimetiloktahidro-8H-^ -oxazolo[3,2-a]pirrolo[2,l-c]pirazint kapunk 150° olvadásponttal (bomlik) [«]20 D = +41 o (c=l,7, metilénkloridban). h) (2R,10aS,10bS)-2-Benziloxikarbonilamino-3,6-dioxo-10b-hidroxi-2,5,5-trimetiloktahidro-8H-oxazolo[3,2-a]pirrolo[2,l-c]pirazin. 13,2 g 20 (2R,10aS,10bS)-2-azidokarbonil-3,6-dioxo-10b--hidroxi-2,5,5-trimetiloktahidro-8H-oxazolo[3,2--a]pirrolo[2,l-c]pirazint 130 ml vízmentes kloroformban oldunk, hozzáadunk 8,9 g vízmentes; benzilalkoholt, és a keveréket 30 percig visz-25 szafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután a kloroformot eltávolítjuk, és a kristályos maradékot etanölból átkristályosítva még kissé szenynyezett (2R,10aS,10bS)-2-benziloxikarbonilamino-3,6-dioxol0b-hidroxi-2,5,5-trimetiloktahidro-30 -8H-oxazolo[3,2-a]pirrolo[2,l-c]pirazint kapunk. Ezt etanol és hexán elegyéből átkristályosítva megtisztítjuk. Színtelen tűk, olvadáspontjuk 232—033° -(bomlik), '|WpoD = +47,2° <c = . 1, etanolban. i) (2R,10aS,10bS)-2-Amino-3,6-dioxo-10b-hidroxi-2,5,5-trimetiloktahidro-8H-oxazolo [3,2-a] pir-40 roló [2,1-c] pirazin. 5 g palládiumkloridot 128 g hidrogénkloridot tartalmazó 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban a hidrogénfelvétel megszűntéig (kb. 20 perc, felvett hidrogén 850 ml) hidrogénezünk. A katalizátor így előkészített 4S szuszpenzióját hozzáadjuk 16 g (2R,10aS,10bS)-2-benziloxikarbonilamino-3,6-dioxo-10b-hidroxi-2,5,5-trimetiloktahidro-8H-oxazolo [3,2-a] -pirrolo[2,l-c]pirazinnak 250 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához, és a reak-50 ciókeveréket szobahőmérsékleten és közönséges nyomáson hidrogénezzük. A reakció 80 perc alatt 800 ml hidrogén felvételével befejeződik, és a (2R,10aS,10bS)-2-amino-3,6-dioxo-10b-hidroxi-2,5,5-trimetiloktahídro-8-H-oxazolo[3,2-„ -a]pirrolo[2,l-c]pirazin-hidroklorid nagyrészt kikristályosodik. A reakciókeveréket jégfürdőn való állás után szűrőre visszük, a csapadékot éterrel mossuk, és 20°-on nagyvákuumban megszárítjuk. Így fémpalládiumból és 1 mól kristály-tetrafuránt tartalmazó (2R,10aS,10bS)-2--amino-3,6-dioxo-10b-hidroxi-2,5,5-trimetiloktahidro-8H-oxazolo [3,2-a] pirrolo [2,1-c] pirazinhidrokloridból álló szürke port kapunk; ezt ilyen alakban felhasználjuk a d-lizergsavklorid-65 hidrokloriddal való kondenzációhoz. 9
