157331. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ergot típusú alkaloidok előállítására
19 157331 20 4. példa 175 ml etanol és 175 ml metilénklorid elegyében 4 g pailádium-alumíniumoxid-katalizátor (5%Pd) jelenlétében szobahőmérsékleten és közönséges nyomáson a hidrogénfelvétel megszűntéig (kb. IV2 óra, felvett hidrogén 170 ml) hidrogénezünk. A katalizátort kiszűrjük, és a szűredéket eredeti térfogata felénél valamivel kevesebbre koncentráljuk, mire a meglehetősen nehezen oldódó termék nagyrészt kikristályosodik. A kivált kristályokat metilénklorid és etanol elegyéből átkristályosítjuk, mire tiszta 9,10--dihidro-5'-metilergoalanin válik ki színtelen prizmák alakjában. Olvadásponjta 272° (bomlik), (icr]2»D = -+37 ° Í(IC = 0,5, metilénktanid és metanol 3:1 arányú elegyében), Keller-féle színreakciója ibolyakék. Hozam 2,6 g. rövid tűk 195-196° olvadásponttal (bomlik), M^D = + 53° (c = 0,8, etanolban), [a]2 " D = = +66° (c = 0,9, kloroformban). Hozam 3,05 g. A kiindulási anyagként használt (2R,5S,10aS,-10bS)-2-aniino-5-benzil-2,5-dimetil-3J 6-dioxo-10b-hidroxioktahidro-8H-oxazolo[3,2-a]pirrolo[2,l-c]pirazint a következőképpen állíthatjuk elő: a) Racém a-metilfenilalanin. 40,3 g benzilmetilketont keverés közben hozzácsepegtetünk 20,2 g káliumcianidnak és 16,1 g ammóniumkloridnak 87 ml desztillált vízzel készült oldatához, és a keveréket 55—60°-on 6 óra hosszat keverjük, miközben a kezdetben színtelen emulzió lassan barnára színeződik. Éjjelen át 20°-on való állás után a reakcióoldatot szilárd káliumkarbonáttal meglúgosítjuk, és 3 ízben 400—400 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres oldatokat híg nátriumkloridoldattal mossuk, megszárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, mire nyers 2-benzil-2~amino-propionitril válik ki vörös olaj alakjában. Ezután a nitrilből 46,8 g-ot hűtés közben feloldunk 470 ml tömény sósav és 470 ml desztillált víz elegyében, és éjjelen át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, .mire sárga, kissé zavaros oldat keletkezik, amelyet rotációs bepárlóban szárazra párolunk. A racém a-metilfenilalaninnak így kapott nyers hidrokloridját IV2 liter vízben melegítés közben oldjuk, és 1 liter Amberiite IR—120 (hidrogénfázis) oszlopon kromatografáljuk. Az oszlopot 5 liter vízzel semlegesre mossuk, majd jéghideg 2 n ammóniával közömbösítjük, mire az eluátum bepárlása után nyersterméket kapunk, amely forró metanolból átkristályosítva tiszta racém a-metilfenilalanint szolgáltat 294—295° olvadásponttal (bomlik). b) Az antipódok elválasztása: (aS)(+)-a-metilfenilalanin. 17,9 g racém a-metilfenilalanint és 23,2 g (+)-kámfor-10-szulfonsavat forrón feloldunk 100 ml etanolban, az oldatot lehűtjük, etilacetáttal erősen hígítjuk, (aS)(+)-a-metilfenilalanin-(+)-kámfor-10-szulfonáttal beoltjuk, és 20°-on kristályosítjuk. A kivált sót szűrőre visszük, az anyáglúgot rotációs bepárlóban bepároljuk, és ismét etilacetáttal hígítjuk, mire egy további kristályfrakciót nyerhetünk. Az egyesített kristályokat 2 ízben etanol és " etilacetát elegyéből átkristályosítva tiszta (aS) (+)-a-metilf enilalanin-(+)-kámf or-10-szulfonátot kapunk 140—142° olvadásponttal, [IOPD =+32,5° (c = l,5, etanolban). Ebből az (aS)(+)-a-metilfenilalanin-(+)-kámfor-10-szulfonátból 241 g-ot vizes oldatban 600 ml Amberiite IR—120 oszlopon összetevőire választunk szét. Miután 143 g kámfor-10-szulfonsavat vízzel való eluálással kimostunk az oszlopból, jéghideg n ammóniaoldattal a még némi vizet tartalmazó (aS)(+)-a-metilfenilalanint ammóniumsóként eluáljuk, és az' oldatot elpárologtatva megkapjuk a kristályos, még kissé nedves szabad aminosavat. Ebből metanolból átkristályosítva tiszta (otS)(+)-a-metilfenilalanint Metánszulfonátja metanol és etilacetát ele- 25 gyéből rövid rudacskákban kristályosodik 246° olvadásponttal ((bomlik), [:a]20 D = +24,5° (e = = 0,5, 90%-os etanolban). 5. példa 5'-Metil-9,10-dihidroergotamin. 40 ml vízmentes acetonitril és 50 ml vízmentes dimetilformamid —15°-ra hűtött elegyéhez 9 g 9,10- 35 -dihidro-lizergsavklorid-hidrokloridot adunk, majd 5 perc alatt —15°-on keverés közben hozzácsepegtetünk 40 ml vízmentes piridint, mire vastag, barna pép keletkezik. Ezután ebbe a keverékbe 5,28 g (2R,5S,10aS,10bS)-2-amino-5- 40 -benzil-2,5-dimetil-3,6-dioxo-10b-hidroxioktahidro-8H-oxazolo [3,2-a] pirrolo [2,1-c] pirazin-hidrokloridot adagolunk, és a reakciókeveréket további IV2 óra hosszat keverjük, miközben a hőmérsékletet lassan 0°-ra hagyjuk emelkedni. 45 Feldolgozásra a reakciókeveréket 150 ml ugyanemínyji jeget tartalmazó 2 n sósatvban öntjük, jól összekeverjük, 200 ml 2 n nátriumkarbonátoldattal meglúgosítjuk, és 5 ízben metilénkloriddal extraháljuk, amelyhez az 5'-metil- 50 -9,10-dihidro-ergotamin oldhatóbbá tételére némi metanolt adtunk. Az egyesített szerves fázisokat előbb vizes ammóniaoldattal, majd 15%-os nátriumkloridoldattal mossuk, nátriumszulfát fölött megszárítjuk, és az oldószert el- 55 távolítjuk. A még rátapadó piridin és dimetilformamid maradékok eltávolítására a maradékot toluolban 2-szer szuszpendáljuk, és a toluolt rotációs bepárlóban száradásig elűzzük. Az így kapott sárga iszapot 30-szoros menynyiségű alumíniumoxidon (I aktivitás) kromatografáljuk. Az 5'-metil-9,10-dihidroergotamint 0,3—0,5% metanolt tartalmazó metilénkloriddal eluáljuk, és etilacetátból kikristályosítva tovább tisztítjuk. Színtelen, druzákká egyesült 65 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9,10-Dihidro-5'-metilergoalanin (XIX képlet, x y = —CH2—CH). 4 g 5'-metílergoalanint 5 10
