157331. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ergot típusú alkaloidok előállítására
157331 15 16 után a reakciókeveréket még 1 1/2 óra hoszszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Feldolgozásra a reakciókeveréket rotációs bepárlóban szárazra pároljuk, és a maradékot részletekben összesen 2 liter vízmentes etanollal extraháljuk. 5 A nyers a-metilalanin-hidroklorid így kapott oldatát kb. 1 literre koncentráljuk, hozzáadunk 1 liter vizet, és a víztiszta oldatba addig vezetünk gáznemű ammóniát, amíg az oldat határozottan lúgosán nem reagál (kb. 9 pH). Ezután 10 a rotációs bepárlóban erősen koncentráljuk, mire a a-metilalanin kikristályosodik. Az aminosavnak a lehető legkevesebb forrásban levő vízből való ismételt átkristályosítása és az anyaglúgoknak Amberlite IR 120 ioncserélőén 15 való tisztítása után tiszta a-metilalanint kapunk. Színtelen lemezek, olvadáspontjuk kb. 275°. b) a-Metilalanin-etilészter 20 Készül a-metilalaninból az 1-aminociklohexán-1-karbonsav-metilészterrel analóg reakciókörülmények között (lásd 2c példa). Színtelen olaj; nio o = 1,4140, forráspontja l'l ítorr nyomás alatt 44—45°. 25 c) (8aS)-3,3-Dimetil-l ,4-dioxooktahidropirrolo[l,2~a]pirazin 110 g a-metilalaninetilésztert és 209 g (2S)-N- S0 -benziloxi-karbonilprolint 500 ml metilénkloridban szuszpendálunk, és 5°-on 10 perc alatt hozzácsepegtetjük 206 g diciklohexilkarbodiimidnek 600 ml metilénkloriddal készült oldatát. Ezután a reakciókeveréket szobahőmérsékleten kéverés közben 5 óra hosszat reagálni hagyjuk. Feldolgozására a fölös diciklohexilkarbodiirnidet 20 ml jégecet hozzáadásával elbontjuk, és a reakciókeveréket 2 liter éterrel felhígítjuk. A kikristályosodott diciklohexilkarbamid eltávolítása után a szüredéket sorban 2 n kénsavval, vízzel, káliumkarbonát-oldattal és ismét vízzel extraháljuk, a vizes fázist 2 ízben éterrel kirázzuk, az egyesített éteres oldatokat megszárítjuk, és bepároljuk. A (2S)-l-(benziloxikarbonil)-N-(l(metil-l-etoxikarbonil)-etil-2-pirrolidinkarbonsavamid maradék nem kristályosodik, és nyers állapotban dolgozzuk fel. E célból 320 g (2S)~l-(benziloxikarbonil)-N-(l-metil-l-etoxikarbonil)-etil-2~pirrolidinkarbonsavamidot 1,6 50 liter etilacetátban 65 g előhidrogénezett palládium-aktívszén-katalizátor (% Pd) jelenlétében szobahőmérsékleten és közönséges nyomáson hidrogénezünk. A hidrogénfelvétel lezajlása után a katalizátort kiszűrjük, és a szüredékből az oldószert elűzzük. Sárga sűrű olajat kapunk, amely lényegében (2S)-N-(l-metil-l-etoxikarbonil)-etil-2-pirrolidinkarbonsavamidból áll. Minthogy ez nem kristályosítható, nyers állapotban ciklizáljuk (8aS)-3,3-dimetil-l,4-dioxooktahidro- 60 pirrolo[l,2-a]pirazinná a következőképpen: Az olajszerű (2S)-N-(l-metil-l-etoxikarbonil)-etil-2--pirrolidinkarbonsavamidhoz 5 ml (kb. 10 mól%) jégecetet adunk, és a vízlégszivattyú vákuuma- fi5 ban 1 óra hosszat 130—140°-ra hevítjük. A képződött (8aS)-3,3-dimetil-l ,4-dioxooktahidropirrolo[l,2-a]pirazin már kb. 40 perc elmúltával kezd kikristályosodni. Így kristályos nyersterméket kapunk, ezt metilénklorid és izopropiléter elegyéből átkristályosítva optikailag kb. 90— 95%-ra tiszta (8aS)-3,3~dimetil-l,4-dioxooktahidropirrolo[l,2-a]pirazint nyerünk. Derékszögű prizimiak, olvadáspontjuk 152—156°, [<X]20D = = 152° (c =•= 1, etanolban). d) (2R,10aS,10bS)-2-Etoxikarbonil-3,6-dioxo-10b-hidroxi-2,5,5-trimetiloktahidro-8H-oxazolo[3,2-a]pirrolo|2,l-c]pirazin 60,2 g optikailag kb. 90—95%-ra tiszta (8aS)-3,3-dimetil-l ,4-dioxooktahidropirrolo [1,2-a] pirazint és 26,1 g vízmentes piridint 50 ml vízmentes dioxánban szuszpendálunk, a keveréket -f5°-ra hűtjük, és ezen a hőmérsékleten 10 perc alatt keverés közben hozzácsepegtetünk 89,3 g S(+)-2-metil-2-benzi] oxi-malonsavklorid-monoetilésztert. Ezután a hőmérsékletet 20°-ra hagyjuk emelkedni, és a reakciókeveréket 30 percig keverjük. Utána a hőmérsékletet 80°-ra növeljük, és további 1 1/2 óra hosszat keverünk. Szobahőmérsékletre való lehűtés után a reakciókeveréket éterrel hígítjuk, és sorban nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, vízzel, 2 n sósavval és ismét vízzel extraháljuk, mire szárítás és az oldószer eltávolítása után sűrű, kissé sárgás színű olajat kapunk, amelyet további tisztítás nélkül feldolgozunk. E célból a (8aS, aS)-2-(a-etoxikarbonil-a-benziloxipropionil)-3,3-dimetil-l,4-dioxooktahidropirrolo[l,2-a]pirazint 1 liter denaturálatlan alkoholban oldjuk, és közönséges nyomás alatt 45°-on 25 g előhidrogénezett palládium-aktívszén-katalizátor (5% Pd) jelenlétében katalitikusan hidrogénezünk. Miután 18 óra alatt 7,3 liter hidrogént felvett, iem mutatkozik további hidrogénfelvétel, úgyhogy a katalizátort kiszűrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot diizopropiléterből kikristályosítva (2R,10aS,10bS)-2--etoxikarbonil-3,6-dioxo-10b-hidroxi-2,5-trimetiloktahidro-8H-oxazolo [3,2-a] pirrolo [2,1-c] pirazint (op. 108—111°) és egy anyalúgot kapunk. Az utóbbiból 5-szörös mennyiségű alumíniumoxidon (I aktivitás) átszűrve további (2R,10aS,-10bS)-2-etoxikar bonil-3,6-dioxo-l 0b-hidroxi-2,5,5-trimetiloktahidro-8H-oxazolo [3,2-a] pirrolo [2,1-c] pirazint kapunk 109—111° olvadásponttal. Ebből egy mintát diizopropiléterből állandó olvadáspontig átkristályosítva a kapott drúzákká egyesült prizmák 111—113°-on olvadnak, [DI^D = +42,7° (c = 1, etanolban), pKMcw= = 10,8. e) (2R,10aS,10bS)-2-Karboxi-3,6-dioxo-10b-hidroxi-2,5,5-trimetiloktahidro-8H-oxazolo-[3,2-a] pirrolo [2,1-c] pirazin 69 g (2R,10aS,10bS)-2-etoxikarbonil-3,6-dioxo-10b-hidroxi-2,5,5-trimetiloktahidro-8H-oxazo-10 SO 35 40 45 50 55 60 B
