157331. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ergot típusú alkaloidok előállítására
13 157331 14 A kristályos nyerstermékből etilacetátból való átkristályosítás után tiszta (2'R,10'aS,10'bS)-2'-benziloxikarbonilamino-3',6'-dioxo-10'b-hidroxi-2'-metiloktahidroszpiro[ciklohexán-l,5'(8'H)oxazolo [3,2-a] pirrolo [2,1-c] pirazin]-t kapunk 225—226° olvadásponttal (bomlik), [a]20 D = +00° (ÍC = 1, -etanioliban). k) (2'R,10'aS,10'bS)12'-Amino-3',6-dioxo-10'b-hidroxi-2'-metil-oktahidroszpiro[cikk>hexán-1,5'(8'H)-oxazolo [3,2-a] pirrolo [2,1-c] pirazin] 5 g (2'R,10'aS,10'bS)-2'-benziloxikarbonilamino-3',6'-dioxo-10'b-hidroxi-2'-metiloktahidroszpiro[cik]ohexán-l,5'(8'H)-oxazolo [3,2-a] pirrolo[2,l-c]pirazin]-t 450 mg hidrogénkloridot tartalmazó 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban 3 g előhidrogénezett palládium-aktívszén-katalizátor (5% palládium) jelenlétében szobahőmérsékleten a hidrogénfélvétel megszűntéig (kb. 20 perc, felvett hidrogén 145 ml) hidrogénezünk. A katalizátor kiszűrése és részben kikristályosodott (2'R,10'aS,10'bS)-2'-amino-3',6'-dioxo-10'b-hidroxi-2'-metiloktahidroszpiro [ciklohexán-l,5'(8"H)-oxazolo[3,2-a]pirrolo[2,l-c]-pirazin]-hidroklorid szűréssel való elkülönítése után a tetrahidrofurános oldatot 20°-on vákuumban csaknem szárazra bepároljuk, a maradékot a katalizátor metanolos eluátumával ebben van feloldva a hidrogénezés közben kikristályosodott (2'R,10'aS,10'bS)-2'-amino-3',6'-dioxo-10'b-hidroxi-2'-metiloktahidroszpiro[ciklohexán-l,5'(8'H)-oxazolo[3,2-a]pirrolo[2,l-c]pirazin] egyesítjük, a metanolos oldatot vákuumban 20° fürdőhőmérsékleten ismét bepároljuk kb. 15 ml-re, és a (2'R,10'aS,10'bS)-2'-amino-3', 6'-dioxo-l 0'b-hidroxi-2'-metiloktahidroszpiro [ciklohexán-1,5'(8'H)-oxazolo [3,2-a] -pirrolo [2,1-c] pirazin]-hidrokloridot vízmentes éter hozzáadásával kikristályosítjuk. A kapott kristályos por bomlás közben 161—162°-on olvad. 2. példa 9,10-Dihidroergoszpironin (XVIII képlet, x y = / = -CH,-CH) \ 2,2 g ergoszpironint 50 ml tiszta alkohol és 20 ml metilénklorid elegyében 1 g palládiumalumíniumoxid katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten és közönséges nyomáson a hidrogénfelvétel befej eztéig (kb. 2 óra, felvett hidrogén mennyisége 90 ml) hidrogénezünk. A katalizátor kiszűrése után a szüredéket szárazra Ieszivatjuk, és a maradékot etanolból átkristályosítjuk. Így 9,10-dihidroergoszpironint kapunk színtelen rudacskák alakjában 188—189° olvadásponttal (fbomlk); [a]w D = +5° (c = 1, etanolban), Keller-féle színreakciója ibolyakék. Metánszulfonátja kevés víz és etanol elegyéből finom tűk alakjában válik ki 228—229° olvadásponttal (bomlik); Í[Ű]20 D = +il4°, (c = 1, etanol és víz 9:1 lairányú elegyében). Hoziam 105 g. 3. példa _^ / 5'-Metilergoalanin (XIX képlet, x y = -CH = C) • . \ 13 g nyers (2R,10aS,10bS)-2-amino-3,6-dioxo-10b-hidroxi-2,5,5-trimetiloktahidro-8H-oxazolo [3,2-a] pirrolo [2,1-c] pirazin-hidrokloridot és 20,5 g d-lizergsavklorid-hidrokloridot 250 ml vízmentes metilénkloridban szuszpendálunk, a szuszpenziót —10°-ra hűtjük, és —10c -on keverés közben hozzácsepegtetünk 10 perc alatt 110 ml piridint. Ezután a reakciókeveréket 1/2 óra hosszat 0°-on, majd 1 1/2 óra hosszat 20°-on reagálni hagyjuk. Feldolgozásra hozzáadunk 3 g aktívszenet, szűrjük, és az szüredéket metilénklöriddal való hígítás után káliumkarbonátoldattal kirázzuk. A káliumkarbonátos oldatot 2 ízben metilénkloriddal extraháljuk, az egyesített metilénkloridos oldatokat vízzel mossuk, rrátiriumszulfíát fölött megszárítjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a kapott nyersbáziskeveréket 40-szeres mennyiségű alumíniumoxidon (I aktivitás) kromatografáljuk. 0,1—0,2% metanolt tartalmazó metilénkloriddal kimossuk az oszlopról az 5'-metilergoalanint, és metilénklorid és metanol elegyéből kikristályosítva színtelen tűket kapunk 236° olvadásponttal (bomlálk), ![IGÍ]20D = +435° (c = 0,4, kloroformban). Keller-féle színreakciója kék. 0,2—0,5% metanolt tartalmazó metilénkloriddal eluáljuk az oszlopból az 5'-metilergoalanint, és metilénklorid és etanol elegyéből kikristályosítva tovább tisztítjuk. Színtelen oszlopocskák 231° olvadásipontttal i(bomlik); íhozam 5 g, [a]20 D = = —14° (c = 0,5, 5% metanolt tartalmazó kloroformban). Az 5'-metüergoalanin-metánszulfonát metanol és etilacetát elegyéből druzák vagy pálcák alakjában kristályosodik ki 232° olvadásponttal (bomlik): [«]20 D =+115° (e = 0,6, víziben). A kiindulási anyagként használt (2R,10aS,10-bS)-2-amino-3,6-dioxo-10b-hidroxi-2,5,5-trimetiloktahidro-8H-oxazolo [3,2-a] pirrolo [2,1-c] pirazin a következőképpen állítható elő: a) a-Metilalanin 173 g káliumcianidot és 160 g ammóniumkloridot 800 ml vízben szuszpendálunk, a keveréket 5 0°-ra melegítjük, ezen a hőmérsékleten keverés közben 15 perc alatt hozzácsepegtetünk 174 g acetont, és a reakció teljessé tételére még egy óra hosszat 70°-on tartjuk. Ezután 20°-ra hűtjük, és az aminonitril elszappanosítására hűtés közben óvatosan 11 tömény sósavat adunk hozzá. 25°-on való 2 órai állás 10 15 20 25 S0 35 40 4S 50 55 50 7
