157331. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ergot típusú alkaloidok előállítására
11 157331 12 gozásra jéghideg 2 n sósavba öntjük, és 3 ízben éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres oldatokat egymás után vízzel, nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és ismét vízzel kirázzuk, nátriumszulfát fölött megszárítjuk, és az étert ledesztilláljuk. Sűrű, halványsárga olajat kapunk, azt tisztítás nélkül használjuk fel. 130 g (8'aS,aS)-2'-(a-etoxikarbonü4:x-benziloxipropionil)-l ',4'-dioxooktahidroszpiro [ciklohexán-1,3'-pirrolo[l,2-a]pirazin]-t 1,5 liter vízmentes etilacetátban 35 g palládium-aktív szén-katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten és 100 att nyomás alatt hidrogénezünk. 15 óra alatt a hidrogénezés befejeződik, szűrünk, és az oldószert eltávolítjuk. A nyersterméket éterben oldjuk, és 2 ízben vízzel kirázzuk a hidrogénezés -során melléktermékként keletkező, vízben jól oldható (8'aS)-l ',4'-dioxooktahidroszpiro [ciklohexán-1,3'-pirrolo[l,2-a]pirazin] eltávolítására. A vizes fázist metilénkloriddal 3 ízben kirázzuk, az egyesített metilénkloridos kivonatokat bepároljuk, és így a maradéknak metilénkloridból és izopropiléterből való kikristályosítása után (8'aS)-l',4'-dioxooktahidroszpiro [ciklohexán-1,3--pirrolo[l,2-a]pirazin]-t kapunk 165—166° olvadásponttal. A hidrogénezési termék éteres oldatát nátriumszulfát fölött megszárítjuk, és az oldószert elűzzük. A kapott nyerstermékből metilénklorid és izopropiléter elegyéből való többszöri átkristályosítás és az anyalúgok kovasavgélen történő kromatografálása után tiszta (2'R,10'aS,10'bS)-2'-etoxikarbonil-3',6'-dioxo-10'b-hidroxi-2'-metiloktahidroszpiro [ciklohexán-l,5'(8'H)-oxazolo[3,2-a]pirrolo[2,l-c]-pirazin]-t kapunk 111—112° olvadásponttal. Színtelein prizmák I[Ö]20 D = -JH2Í6,I5° I(1C = ,1, etanolban), pKMC s = 10,85. g) (2'R,10, aS,10 , bS)-2'-Karboxi-3',6 , -dioxo-10'b_ -hidroxi-2'-metiloktahidroszpiro [ciklohexán-1,5'(8 'H)-oxazolo [3,2-a] pirrolo- [2,1 -c] pirazin] 18 g (2'R,10'aS,10'bS)-2'-etoxikarbonil-3',6'-^dioxo-lO'b-hidroxi^'-metiloktahidroszpiro [ciklohexán-1 , 5' (8'H)oxazolo [3,2-a] pirrolo [2,1 -c] pirazin]-t 98 ml n nátronlúgban 10°-on oldunk, és ezen a hőmérsékleten '/2 óra hosszat állni hagyjuk. Ezután n sósavval beállítjuk 7 pH-ra, és 2 ízben etilacetáttal extraháljuk, mire egy közömbös rész kiesik. A vizes fázist hideg 2 n sósavval kb. 2 pH-ra állítjuk be, 4 ízben metilénkloriddal extraháljuk, az egyesített metilénkloridos oldatokat 2 ízben 15%-os nátriumkloriddal mossuk, megszárítjuk, és az oldatot 20° fürdőhőmérsékletnél rotációs bepárlóban kb. 50 ml-re koncentráljuk. Ezt az oldatot izopropiléterrel hígítva az igen bomlékony (2'R,10'aS, 10'bS)-2'-karboxi-3, ,6'-dioxo-10'b-hidroxi-2'-metiloktahidroszpirc [ciklohexán-1,5'(8'H)-oxazolo[3,2-a]pirrolo[2,l-c]parazin] válik ki pálcika alakú kristályokban 134—135° olvadásponttal (boimlékiony), '[ia]20 D = +32° (e = 1, etanolban), VKUCS = 3,56. h) (2'R,10'aS,10'bS)-2'-Kloroformil-3',6'-dioxo-10'b-hidroxi-2'-metiloktahidroszpiro [ciklohexán-1, 5'(8'H)-oxazolo [3,2-a] pirrolo [2,1-c] pirazin] 5 7,3 g frissen szublimált foszforpertakloridot 50 ml vízmentes éter és 100 ml vízmentes petroléter elegyében szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverünk, mire a foszforpentaklorid 10 fokozatosan csaknem teljesen feloldódik. Ezután 5,9 g finoman porított nagyvákuumban szárított (2'R,10'aS,10, bS)-2'-karboxi-3',6'-dioxo-10'b-hidroxi-2'-metiloktahidroszpiro[ciklohexán-1,5'(8H)-oxazolo [3,2-a] pirrolo [2,1-c] pira-15 zin]-t adunk az oldathoz, és másfél óra hoszszat 20°-on keverjük. A kivált (2'R,10'aS,10'bS)-2'-kloroformil-3',6'-dioxo-10'b-hidroxi-2'-metiloktahidroszpiro [ciklohexán-1,5'(8'H)-oxazolo[3,2-a]-pirrolo [2,1-c] pirazin] szűrőre vitele, pet-20 roléterrel való mosása és nagyvákuumban való kíméletes szárítása után (2'R,10'aS,10'bS)-2'-klorof ormil-3',6'-dioxo -10'b-hidroxi-2'-metiloktahidroszpiro [ciklohexán-1,5'(8'H)-oxazolo -[3,2-a]pirrolo[2,l-c]pirazin]-t kapunk négyszög-25 letes lemezek alakjában 114—116° olvadásponttal (iboimlik), i[ia]20 D = +45° .(c = .1, ímetilénkloridban). i) (2: R,10'aS.10'bS)-2'-Azidokarbonil-3',6'- diso oxo-10'b-hidroxi-2'-metiloktahidroszpiro [ciklohexán-1,5'(8'H)-oxazolo [3,2-a] pirrolo [2,1-c] pirazin] 5,3 g (2'R,10'aS,10'bS)-2'-kloroformil-3',6-35 -dioxo-10'b-hidroxi-2'-metiloktahidroszpiro [ciklohexán~l,5'(8'H)-oxazolo[3,2-a]-pirrolo[2,l-c]pirazin]-t 75 ml vízmentes acetonban oldunk, az oldatot 10°-ra hűtjük, és keverés közben egy öntésre hozzáadjuk 5,3 g nátriumazidnak 40 12 ml vízzel készült oldatát. 5 perces keverés után az acetont vákuumban hidegen elszivat-juk, és 3 ízben metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített metilénkloridos oldatokat 1 ízben vízzel mossuk, nátriumszulfát fölött megszárít-45 juk. és az oldószert vákuumban 20° fürdőhőmérsékleten eltávolítjuk. Az olajos maradékból éter és petroléter elegyéből való átkristályosítás után (2'R,10'aS,10'bS)-2'-azidokarbonü-3',6'-dioxo-10'b-hidroxi-2'-metiloktahidroszpiro 50 [ciklohexán-1,5'(8'H)-oxazolo [3,2-a] pirrolo [2,1--c]pirazin]-t kapunk 90° olvadásponttal. j) (2'R,10'aS,10'bS)-2'-Benziloxikarbonilamino-3',6'-dioxo-10'b-hidroxi-2'-metiloktahidroszpi-55 ro [ciklohexán-1,5'(8'H)-oxazolo[3,2-a] pirrolo [2,1-c] pirazin] 3,6 g (2'R,10'aS,10'bS)-2'-azidokarbonil-3',6'-dioxo-10'b-hidroxi-2'-metiloktahidroszpiro [ciklohexán-1,5'(8'H)-oxazolo [3,2-a] pirrolo [2,1-60 -c] pirazin]-t 25 ml vízmentes kloroformban oldunk, hozzáadunk 5 ml vízmentes benzilalkoholt, és 45 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután az oldószert elűzzük, és a fölös 65 benzilalkoholt nagyvákuumban ledesztilláljuk. 6
